Eine Studie zu Belantamab Mafodotin und Nirogacestat bei Menschen mit multiplem Myelom, die nicht auf die Behandlung angesprochen haben oder nach der Behandlung wieder aufgetreten sind

Einschlusskriterien:

• Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien behandelt wurden. Das rezidivierende/refraktäre multiple Myelom wird durch die aktualisierten Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) definiert.

• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die durch eines oder mehrere der folgenden Merkmale definiert ist:

  1. Serum-Myelom (M)-Protein größer oder gleich 0,5 g/dl (5 g/l).
  2. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 h.
  3. Beteiligter Gehalt an freien Leichtketten ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) und anormales Serum-FLC-Verhältnis (1,65). Messbare(s) Plasmozytom(e), verifiziert durch Bildgebung oder Biopsie (≥1 Läsion mit einem einzelnen Durchmesser von ≥2 cm)

  e. Eine Knochenmarkbiopsie, die eine Infiltration von ≥ 30 % klonalen Plasmazellen zeigt, bestätigt durch CD138-Immunhistochemie.

• sich einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder als für eine Transplantation nicht geeignet gelten.
• Patienten, die zuvor CAR-T-Zellen erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die zuvor eine BCMA-gerichtete Therapie mit Ausnahme von Belantamab-Mafodotin erhalten haben, sind geeignet. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die vor mehr als 100 Tagen eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.
• Weibliche oder männliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. PS-3 ist erlaubt, wenn PS ausschließlich auf Knochenschmerzen zurückzuführen ist.

• Erfüllen Sie die Kriterien für eine angemessene Funktion des Organsystems basierend auf Sicherheitsbewertungen

  °Hämatologische

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/L
• Hämoglobin a ≥8,0 g/dl

• Blutplättchen a ≥50 × 10^9/l

  °Leber

• Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN; (Isoliertes Bilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin fraktioniert ist
• ALT ≤ 2,5 × ULN °Niere
• eGFRb ≥30 ml/min/1,73 m^2

• Spot-Urin (Albumin/Kreatinin-Verhältnis aus Spot-Urin) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) ODER Urinteststreifen Negativ/Spuren (bei ³1+ nur zulässig, wenn bestätigt

  °Herz

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) nach ECHO ≥40 % Hinweis: Die während des Screenings erhaltenen Laborergebnisse sollten zur Bestimmung der Eignungskriterien verwendet werden. In Situationen, in denen die Laborergebnisse außerhalb des zulässigen Bereichs liegen, kann der Prüfarzt den Teilnehmer erneut testen und das nachfolgende Screening-Ergebnis innerhalb des Bereichs kann verwendet werden, um die Eignung zu bestätigen.

  1. Ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren in den letzten 14 Tagen, ausgenommen Erythropoietin. Transfusionen sind erlaubt
  2. Wie nach der Formel „Modified Diet in Renal Disease“ (MDRD) berechnet.
• Abklingen der akuten Wirkungen einer vorherigen Therapie bis zum Schweregrad zu Studienbeginn oder CTCAE-Grad ≤ 1, mit Ausnahme der peripheren Neuropathie, die auf Bortezomib zurückzuführen ist.

• Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  ° Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)

• Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  ° 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt

• Patienten, die amenorrhoisch für
• Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.

ODER

• Ist ein WOCBP und erklärt sich damit einverstanden, eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von
• WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der Behandlung mit Nirogacestat einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (d. h. kupferhaltiges Intrauterinpessar, etablierte Anwendung oraler, eingeführter, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder männliche/weibliche Sterilisation usw.)
• WOCBP muss zustimmen, während dieser Zeit keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.

Der Prüfer ist verantwortlich für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer fast unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

• Männliche Teilnehmer: Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung dem Folgenden zustimmen, um eine Beseitigung von veränderten Spermien zu ermöglichen: Männliche Patienten müssen beim Geschlechtsverkehr mit ein Kondom verwenden eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) während der Behandlung mit Nirogacestat und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis. Eine zusätzliche Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung sollte auch von der Partnerin angewendet werden, wenn sie gebärfähig ist
• Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung des Studienteilnehmers.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Belantamab-Mafodotin
• Systemische Antimyelomtherapie (einschließlich systemischer Steroide) innerhalb von ≤ 14 Tagen oder Plasmapherese innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorherige Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikamente.
• Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn (Knochenläsionen, die eine Bestrahlung erfordern, können während dieses Zeitraums mit einer begrenzten [d. h. ≤ 25 % des Knochenmarks im Feld] Strahlentherapie behandelt werden).
• Patienten mit Stammzelltransplantation (autolog oder allogen) in der Vorgeschichte innerhalb von 100 Tagen vor Studieneinschluss.
• Patienten mit AL-Amyloidose werden ausgeschlossen.
• Der Teilnehmer darf keine größere Operation ≤4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung gehabt haben.
• Hinweise auf aktive Schleimhaut- oder innere Blutungen.
• Vorhandensein einer aktiven Nierenerkrankung (Infektion oder Notwendigkeit einer Dialyse). Teilnehmer mit isolierter Proteinurie infolge eines multiplen Myeloms sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die angegebenen Kriterien erfüllen
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​oder einer anderweitig stabilen chronischen Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
• Teilnehmer mit anderen invasiven malignen Erkrankungen als dem multiplen Myelom sind ausgeschlossen, es sei denn, die zweite maligne Erkrankung gilt seit mindestens 2 Jahren als medizinisch stabil. Der Teilnehmer darf keine andere aktive Therapie als eine Hormontherapie für diese Krankheit erhalten, mit Ausnahme von erfolgreich behandeltem nicht metastasiertem Basalzell-, Plattenepithel-Hautkarzinom oder In-situ-Karzinom.

• Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  • Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unbehandelte Arrhythmien, einschließlich klinisch signifikanter EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block 2. Grades (Mobitz Typ II) oder 3. Grades.
  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Anwendung von Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTcF-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopromid) und Klasse III (z. B. Dofetilid, Ibutilid, Sotalol) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung. Nicht-antiarrhythmische Medikamente, die das QT/QTcF-Intervall verlängern können, sind erlaubt, sofern der Teilnehmer keine zusätzlichen Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) hat.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder idiosynkratische Reaktion auf Arzneimittel, die chemisch mit Belantamab Mafodotin oder einem der Bestandteile der Studienbehandlung verwandt sind.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert.

• Der Teilnehmer hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), es sei denn, der Teilnehmer kann alle der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Etablierte antiretrovirale Therapie (ART) für mindestens 4 Wochen und HIV-Viruslast
  2. CD4+ T-Zellzahl (CD4+) ≥350 Zellen/μl und
  3. Keine Vorgeschichte von erworbener Immunschwäche s-definierender opportunistischer Infektionen innerhalb der letzten 12 Monate.

Hinweis: Es müssen ART und prophylaktische antimikrobielle Mittel in Betracht gezogen werden, die eine Arzneimittelwechselwirkung und/oder sich überschneidende Toxizitäten mit Belantamab-Mafodotin oder anderen Kombinationsprodukten haben können, sofern relevant.

• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung). Hinweis: Teilnehmer mit positiven Hepatitis-B-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur eingeschrieben werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-B-RNA-Test vorliegt.
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis oder positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur eingeschrieben werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-C-RNA-Test vorliegt. Hepatitis-RNA-Tests sind optional und Teilnehmer mit negativem Hepatitis-C-Antikörpertest müssen sich nicht zusätzlich einem Hepatitis-C-RNA-Test unterziehen
• Aktuelle Hornhauterkrankung mit Ausnahme einer leichten punktförmigen Keratopathie. Hinweis: Teilnehmer mit leichter punktueller Keratopathie sind zugelassen.
• Der Teilnehmer darf während der Teilnahme an dieser Studie keine Kontaktlinsen verwenden.
• Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen Störungen oder anderen Zustände (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Der Studienteilnehmer hat ein bekanntes Malabsorptionssyndrom oder bereits bestehende Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption von Nirogacestat beeinträchtigen können (z. B. Magenbypass, Lap-Band oder andere Magenverfahren, die die Resorption verändern würden); Die Verabreichung von Nirogacestat über eine Magensonde oder Gastrostomiesonde ist nicht zulässig.
• Gleichzeitige Verabreichung eines starken oder mittelstarken CYP3A4-Hemmers oder -Induktors innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Nirogacestat-Dosis (diese muss möglicherweise erweitert werden, um die verbotenen Nahrungsmittel einzubeziehen). während der Teilnahme am Studium.