Studie Belantamab mafodotinu a nirogacestatu u lidí s mnohočetným myelomem, kteří nereagovali na léčbu nebo se po léčbě vrátili

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem léčení 3 nebo více předchozími liniemi terapie. Recidivující/refrakterní mnohočetný myelom je definován aktualizovanými kritérii International Myelom Working Group (IMWG).

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jedním nebo více z následujících:

  1. Sérový myelomový (M)-protein vyšší nebo rovný 0,5 g/dl (5 g/l).
  2. M-protein v moči ≥ 200 mg/24 h.
  3. Zahrnuje hladinu volného lehkého řetězce ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) a abnormální poměr FLC v séru (1,65). Měřitelné plazmocytomy ověřené zobrazením nebo biopsií (≥1 léze, která má jeden průměr ≥2 cm)

  E. Biopsie kostní dřeně prokazující ≥30% infiltraci klonálních plazmatických buněk ověřená imunohistochemií CD138.

• Podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk nebo jsou považováni za nezpůsobilé k transplantaci.
• Pacienti, kteří dříve dostávali CAR T buňky, jsou způsobilí. Způsobilí jsou pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu zaměřenou na BCMA jinou než belantamab mafodotin. Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk > 100 dnů před, jsou způsobilí.
• Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. PS-3 je povolen, pokud je PS způsoben pouze bolestí kostí.

• Splňte kritéria pro adekvátní funkci orgánového systému na základě hodnocení bezpečnosti

  °Hematologické

• Absolutní počet neutrofilů (ANC)a ≥1,0 ​​× 10^9/l
• Hemoglobin ≥8,0 g/dl

• Krevní destičky a ≥50 × 10^9/l

  ° Jaterní

• Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN; (izolovaný bilirubin > 1,5 × ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin je
• ALT ≤ 2,5 × ULN ° Renální
• eGFRb ≥30 ml/min/1,73 m^2

• Bodová moč (poměr albumin/kreatinin z bodové moči) ≤ 500 mg/g (56 mg/mmol) NEBO proužek moči Negativní/stopové (pokud je ³1+ vhodný pouze v případě potvrzení

  °Srdeční

• Ejekční frakce levé komory (LVEF) podle ECHO ≥40 % Poznámka: Ke stanovení kritérií způsobilosti by měly být použity laboratorní výsledky získané během screeningu. V situacích, kdy jsou laboratorní výsledky mimo povolené rozmezí, může zkoušející účastníka znovu otestovat a následný výsledek screeningu v rámci rozmezí může být použit k potvrzení způsobilosti.

  1. Bez podpory růstového faktoru za posledních 14 dní, s výjimkou erytropoetinu. Transfuze jsou povoleny
  2. Podle výpočtu podle vzorce Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Vyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie na výchozí závažnost nebo stupeň CTCAE ≤ 1, s výjimkou periferní neuropatie přisuzované bortezomibu.

• Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  ° Není žena v plodném věku (WOCBP)

• Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

  ° 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok

• Pacienti, kteří měli amenoreu
• Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.

NEBO

• Je WOCBP a souhlasí s používáním antikoncepční metody, která je vysoce účinná (s mírou selhání
• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před léčbou nirogacestatem a musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (tj. nitroděložní tělísko obsahující měď, zavedené používání perorální, zaváděné, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nebo mužské/ženské sterilizace atd.)
• WOCBP musí souhlasit, že v tomto období nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence.

Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s téměř nezjištěným těhotenstvím.

• Mužští účastníci: Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během období intervence a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby souhlasí s následujícím, aby se umožnilo odstranění jakýchkoli změněných spermií: Mužští pacienti musí při pohlavním styku používat kondom žena ve fertilním věku (WOCBP) během léčby nirogacestatem a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce. Další formu vysoce účinné antikoncepce by měla používat i partnerka, pokud je ve fertilním věku
• Podepsaný a datovaný Informovaný souhlas účastníka studie.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba belantamab mafodotinem
• Systémová antimyelomová terapie (včetně systémových steroidů) během ≤ 14 dnů nebo plazmaferéza během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Použití hodnoceného léku během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
• Předchozí léčba monoklonální protilátkou do 30 dnů od podání první dávky studovaných léčiv.
• Radiační terapie během 2 týdnů před vstupem do studie (kostní léze vyžadující záření mohou být během tohoto období léčeny omezenou [tj. ≤ 25 % kostní dřeně v terénu] radiační terapií).
• Pacienti s anamnézou transplantace kmenových buněk (autologní nebo alogenní) během 100 dnů před zařazením do studie.
• Pacienti s AL amyloidózou budou vyloučeni.
• Účastník nesměl mít větší chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby.
• Důkaz aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení.
• Přítomnost aktivního stavu ledvin (infekce nebo nutnost dialýzy). Účastníci s izolovanou proteinurií v důsledku mnohočetného myelomu jsou způsobilí, pokud splňují daná kritéria
• Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
• Účastníci s invazivními malignitami jinými než mnohočetný myelom jsou vyloučeni, pokud druhá malignita nebyla považována za lékařsky stabilní po dobu alespoň 2 let. Účastník nesmí dostávat aktivní terapii, jinou než hormonální léčbu tohoto onemocnění, s výjimkou úspěšně léčeného nemetastazujícího bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo in-situ karcinomu.

• Důkazy o kardiovaskulárním riziku včetně některého z následujících:

  • Důkazy o současných klinicky významných neléčených arytmiích, včetně klinicky významných abnormalit EKG včetně 2. stupně (Mobitz typ II) nebo 3. stupně atrioventrikulární (AV) blokády.
  • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do 3 měsíců od screeningu
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association.
  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Užívání souběžných léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTcF interval, včetně antiarytmik třídy Ia (např. chinidin, prokainamid, disopromid) a třídy III (např. dofetilid, ibutilid, sotalol) v době informovaného souhlasu. Neantiarytmické léky, které mohou prodloužit QT/QTcF interval, jsou povoleny za předpokladu, že účastník nemá další rizikové faktory pro Torsades de Pointes (TdP).
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkratická reakce na léky chemicky příbuzné s belantamab mafodotinem nebo kteroukoli ze složek studijní léčby.
• Těhotná nebo kojící samice.
• Aktivní infekce vyžadující léčbu.

• Účastník má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), pokud účastník nesplňuje všechna následující kritéria:

  1. Zavedená antiretrovirová terapie (ART) po dobu alespoň 4 týdnů a virová nálož HIV
  2. Počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥350 buněk/μl, a
  3. Žádná anamnéza oportunních infekcí definujících získanou imunodeficienci za posledních 12 měsíců.

Poznámka: Je třeba vzít v úvahu ART a profylaktická antimikrobiální činidla, která mohou mít interakci lék-lék a/nebo překrývající se toxicitu s belantamab mafodotinem nebo jinými kombinovanými přípravky, podle potřeby.

• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby). Poznámka: Účastníci s pozitivními protilátkami proti hepatitidě B v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zapsáni pouze v případě, že je získán potvrzující negativní test RNA na hepatitidu B.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C nebo pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zapsáni pouze v případě, že je získán potvrzující negativní test RNA na hepatitidu C. Testování RNA na hepatitidu je volitelné a účastníci s negativním testem na protilátky proti hepatitidě C nemusí podstoupit také testování RNA na hepatitidu C
• Současné onemocnění rohovky kromě mírné tečkovité keratopatie. Poznámka: Účastníci s mírnou tečkovanou keratopatií jsou povoleni.
• Účastník nesmí při účasti v této studii používat kontaktní čočky.
• Jakékoli vážné a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
• Účastník studie má známý malabsorpční syndrom nebo již existující gastrointestinální stavy, které mohou zhoršit absorpci nirogacestatu (např. bypass žaludku, bandáž na klín nebo jiné žaludeční procedury, které by změnily absorpci); podávání nirogacestatu nazogastrickou sondou nebo gastrostomickou sondou není povoleno.
• Současné podávání silného nebo středně silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A4 během 14 dnů před první dávkou nirogacestatu (může být nutné vynaložit na zahrnutí jídla, které je zakázáno). Vezměte prosím na vědomí, že podávání silného nebo středně silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A je zakázáno během účasti na studiu.