侵袭性骨髓增生异常综合征患者阿扎胞苷或地西他滨和维奈托克标准治疗失败后评估 Navitoclax
一项评估 Navitoclax 在低甲基化剂和 Venetoclax 治疗复发或难治性高危骨髓增生异常综合征失败后的 Ib/II 期研究
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定导致 navitoclax 联合维奈托克和地西他滨的推荐 II 期剂量 (RP2D) 的安全性概况。 （一期） 二． 评估纳维托克、维奈托克和地西他滨联合治疗低甲基化剂和维奈托克失败后复发或难治性高危 MDS 患者的疗效。 (二期)
次要目标：
I. 进一步评估 navitoclax 联合维奈托克和地西他滨的安全性。 (二期)
探索目标：
I. 通过细胞内流式细胞术确定基线时和三联疗法后抗凋亡 BCL-2 家族成员的相对表达水平，以确定反应的预测值。
二。 比较基线时和三联疗法后的单细胞基因表达。
概要：这是 Ib 期 navitoclax 剂量递增研究，随后是 II 期研究。
纳维托克、维奈托克和地西他滨：
周期 1：患者在第 3-16 天每天一次（QD）口服 navitoclax（PO），在第 1-16 天接受维奈托克 PO QD，并在第 3-7 天静脉注射（IV）地西他滨。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，该循环持续 30 天。 患者还在基线和第 30 天进行骨髓活检，并在基线和周期的第 1 天和第 15 天采集血样。
第 2 周期及以后：患者在每个周期的第 1-14 天接受 navitoclax PO QD，在每个周期的第 1-14 天接受 venetoclax PO QD，并在每个周期的第 1-5 天接受地西他滨 IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 6 个周期后，达到完全缓解 (CR) 或骨髓完全缓解 (mCR) 的患者在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续接受治疗。 6 个周期后，血液学改善但未达到 CR 或 mCR 的患者可根据其主治医师与主要研究者 (PI) 的判断继续治疗。 患者还在第 2 周期和第 4 周期的第 28 天以及治疗结束时进行骨髓活检，并在每个周期的第 1 天和治疗结束时采集血样。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 12 个月。 对于生存随访，从最后一位患者入组起，对患者进行为期 2 年的随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 提供签署并注明日期的知情同意书
- 愿意遵守所有研究程序并在研究期间随时待命
- 男性或女性，年满 18 岁或以上
- 必须患有骨髓增生异常综合征，修订后的国际预后评分 (IPSS-R) 至少为 3，并且之前曾接受过低甲基化剂 (HMA)（阿扎胞苷或地西他滨）和维奈托克治疗至少 2 个周期。 如果患者未接受维奈托克和 HMA 治疗，则可以入组试验的 I 期部分
- 如果自移植之日起至第 1 周期第 1 天已过去 90 天或更长时间并且患者不再服用免疫抑制剂，则允许先前的造血干细胞移植
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效状态 0-2
- 必须能够吞下整个药丸
- 肌酐清除率 >= 40 mL/min，使用 24 小时肌酐清除率或改良的 Cockcroft-Gault 方程计算
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)
- 总胆红素 =< 1.5 x ULN（或 =< 3 x ULN，对于有记录的吉尔伯特综合征患者）
- 凝血：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 和国际标准化比值 (INR) =< 1.5 x ULN
- 其他医学合并症将由研究者酌情决定
女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：
- 非育龄女性 (WOCBP)
- 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP。 批准的方法详述如下
- 如果不是手术绝育，男性患者必须愿意在研究药物给药之前和之后的 120 天内至少在其伴侣的月经周期内实施以下高效节育方法中的至少一种。
避孕屏障/宫内方法的有效方法 激素方法 含或不含杀精子剂的男用或女用避孕套
- 带有杀精子剂的盖子、隔膜或海绵
- Copper T 宫内节育器 左炔诺孕酮宫内缓释系统（例如 Mirena） d,e 植入物
- 激素注射或注射
- 组合丸
- 迷你药丸
- 修补
排除标准：
- 无活动的、不受控制的全身感染。 不排除使用预防性抗生素的患者
- 不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染
在筛选前的过去 2 年内有任何活动性恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：
- 充分治疗的子宫颈原位癌
- 充分治疗的基底细胞癌或皮肤局部鳞状细胞癌
- 无症状前列腺
- 需要干扰凝血或血小板功能的药物的受试者 - 除了低剂量阿司匹林（每天高达 100 毫克）和预防剂量低分子肝素 (LMWH) - 在研究药物首次给药前 3 天内或研究期间治疗期
- 研究治疗第一天时白细胞 (WBC) > 10,000。 不排除在入组前进行羟基脲治疗以减少白细胞计数
- 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药的情况
- 在 7 天内使用不允许的伴随药物。 这包括 CYP2C8 底物、CYP2C9 底物、CYP3A 抑制剂和 P-糖蛋白抑制剂
- 研究期间怀孕或哺乳或打算怀孕
- 已知对研究产品成分的过敏反应
- 在 2 周内使用另一种研究药物或其他干预措施进行治疗
- 儿科患者将不包括在本研究中
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（navitoclax、decitabine、venetoclax）
这是一项关于navitoclax、venetoclax和decitabine在既往HMA治疗失败的成人复发/难治性高危骨髓增生异常综合征（R/R HR-MDS）患者中进行的单中心临床试验。 本试验原计划为I/II期试验，但试验从未进展至II期。在I期剂量递增部分，患者将接受navitoclax联合标准剂量的venetoclax和decitabine治疗。 最大耐受剂量（MTD）将被确定为推荐的II期剂量（RP2D）。 先前在急性淋巴细胞白血病（ALL）中进行的navitoclax联合venetoclax和化疗研究确定navitoclax的MTD为口服50mg。 在II期剂量扩展部分，患者将接受RP2D剂量的navitoclax联合标准剂量的venetoclax和decitabine治疗。 患者将继续接受navitoclax、venetoclax和decitabine治疗，直至疾病复发、出现剂量限制性毒性、获得替代疗法或撤回知情同意。 |
相关研究
辅助研究
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
接受采血
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行骨髓活检
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Navitoclax 联合 Venetoclax 和地西他滨的最大耐受剂量 (MTD)（第一阶段）
大体时间：首次服用研究治疗药物后 30 天内
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将采用贝叶斯最优区间 (BOIN) 设计来查找 MTD。
BOIN 设计的实现方式很简单。
它更加灵活，并具有与更复杂的基于模型的设计相媲美的卓越操作特性。
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首次服用研究治疗药物后 30 天内
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完全缓解 (CR) 率（第二阶段）
大体时间：直至第 4 个周期，平均 4 个月
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将在第 4 周期计算 CR 率的 90% 置信区间。
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直至第 4 个周期，平均 4 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血液学改善 (HI) 率（第二阶段）
大体时间：从最后一位患者入组起最多 2 年
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根据 IWG 标准定义。
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从最后一位患者入组起最多 2 年
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生活质量 (QOL) 的变化（第二阶段）
大体时间：4个月时
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将由欧洲癌症研究和治疗组织进行评估（EORTC 生活质量问卷 [EORTC QLQ-C30]
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4个月时
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剂量限制性毒性的数量（第一阶段）
大体时间：首次服用研究治疗药物后 30 天内
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剂量限制性毒性的数量（第一阶段）
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首次服用研究治疗药物后 30 天内
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骨髓完全缓解率 (mCR)（II 期）
大体时间：自最后一名患者入组起最长 2 年
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根据国际工作组 (IWG) 标准定义。
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自最后一名患者入组起最长 2 年
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无白血病生存期 (LFS)（第二阶段）
大体时间：自最后一名患者入组起最长 2 年
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LFS 定义为从随机分组之日到诊断为 AML 或任何原因死亡之日（以先到者为准）的时间。
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自最后一名患者入组起最长 2 年
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总生存期 (OS)（第二阶段）
大体时间：自最后一名患者入组起最长 2 年
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将使用 Kaplan-Meier 方法进行估计，并报告中位 OS 及其相应的 95% 置信区间。
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自最后一名患者入组起最长 2 年
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生活质量 (QOL) 的变化（第二阶段）
大体时间：基线时
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将由欧洲癌症研究与治疗组织进行评估（EORTC 生活质量问卷 [EORTC QLQ-C30]。
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基线时
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生活质量 (QOL) 的变化（第二阶段）
大体时间：自最后一名患者入组起最长 2 年
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将由欧洲癌症研究与治疗组织进行评估（EORTC 生活质量问卷 [EORTC QLQ-C30]
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自最后一名患者入组起最长 2 年
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通过 PROMIS-Fatigue 测量的生活质量 (QOL) 变化 (20)（第二阶段）
大体时间：基线时
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通过 PROMIS-Fatigue 评估生活质量 (QOL) 的变化 (20)。
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基线时
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通过 PROMIS-Fatigue 测量的生活质量 (QOL) 变化 (20)（第二阶段）
大体时间：4个月大时
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通过 PROMIS-Fatigue 评估的生活质量 (QOL) 变化 (20)
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4个月大时
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通过 PROMIS-Fatigue 测量的生活质量 (QOL) 变化 (20)（第二阶段）
大体时间：自最后一名患者入组起最长 2 年
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通过 PROMIS-Fatigue 评估的生活质量 (QOL) 变化 (20)
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自最后一名患者入组起最长 2 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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抗凋亡 BCL-2 家族成员的表达水平（II 期）
大体时间：基线时
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通过细胞内流式细胞术评估以确定反应的预测值。
数据将使用 FlowJo 软件进行分析。
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基线时
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抗凋亡 BCL-2 家族成员的表达水平（II 期）
大体时间：三联疗法后，自最后一位患者入组起最长 2 年
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通过细胞内流式细胞术评估以确定反应的预测值。
数据将使用 FlowJo 软件进行分析。
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三联疗法后，自最后一位患者入组起最长 2 年
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单细胞基因表达（II期）
大体时间：基线时
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核糖核酸 (RNA) 将从治疗前和治疗后的 CD19+ 细胞中分离出来，并用于基因表达谱（微阵列或 RNA-Seq）。
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基线时
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单细胞基因表达（II期）
大体时间：三联疗法后，自最后一位患者入组起最长 2 年
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核糖核酸 (RNA) 将从治疗前和治疗后的 CD19+ 细胞中分离出来，并用于基因表达谱（微阵列或 RNA-Seq）。
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三联疗法后，自最后一位患者入组起最长 2 年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 22P.205
- JT 17450 (其他标识符：JeffTrial Number)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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