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Évaluation de Navitoclax après échec des traitements standard d'azacitidine ou de décitabine et de vénétoclax chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique agressif

4 janvier 2024 mis à jour par: Thomas Jefferson University

Une étude de phase Ib/II évaluant Navitoclax après échec de l'agent hypométhylant et du vénétoclax pour le traitement du syndrome myélodysplasique à haut risque récidivant ou réfractaire

Cet essai de phase Ib/II teste l'innocuité, les effets secondaires et la meilleure dose de navitoclax en association avec le vénétoclax et la décitabine dans le traitement de patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD) à risque plus élevé qui est revenu après le traitement initial ou n'a pas répondu au traitement initial. Cette étude examinera également l'efficacité de la combinaison de traitements et la qualité de vie du patient pendant qu'il prend ces médicaments. Navitoclax est un médicament oral qui agit comme un inhibiteur de la famille de protéines BCL-2, qui sont souvent surexprimées dans une grande variété de cancers et sont liées à la résistance aux médicaments tumoraux. Ce médicament bloque certaines des enzymes qui empêchent les cellules cancéreuses de mourir. Le vénétoclax est un médicament oral qui agit comme un inhibiteur des protéines BCL-2 qui fonctionne de manière très similaire au navitoclax en bloquant l'action d'une certaine protéine dans le corps qui aide les cellules cancéreuses à survivre, ce qui aide à tuer les cellules cancéreuses. La décitabine est un médicament intraveineux. C'est un agent hypométhylant, ce qui signifie qu'il interfère avec la méthylation de l'acide désoxyribonucléique (ADN). La méthylation de l'ADN est un facteur majeur qui régule l'expression des gènes dans les cellules, et une augmentation de la méthylation de l'ADN peut bloquer les gènes qui régulent la division et la croissance cellulaires. Lorsque ces gènes sont bloqués, le résultat global permet ou favorise le cancer car il n'y a aucun contrôle sur la croissance cellulaire. La décitabine empêche les cellules de fabriquer de l'ADN et peut tuer les cellules cancéreuses. La participation à cet essai peut améliorer la compréhension à la fois de la réponse à la chimiothérapie dans le SMD et des mécanismes de résistance aux thérapies actuelles.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer le profil de sécurité conduisant à une dose recommandée de phase II (RP2D) de navitoclax en association avec le vénétoclax et la décitabine. (Phase I) II. Évaluer l'efficacité de la thérapie combinée navitoclax, vénétoclax et décitabine chez les patients atteints de SMD à haut risque récidivant ou réfractaire après échec de l'agent hypométhylant et du vénétoclax. (Phase II)

OBJECTIF SECONDAIRE :

I. Évaluer davantage le profil d'innocuité du navitoclax en association avec le vénétoclax et la décitabine. (Phase II)

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Déterminer les niveaux d'expression relatifs des membres de la famille anti-apoptotique BCL-2 au départ et après la triple thérapie par cytométrie en flux intracellulaire pour déterminer la valeur prédictive de la réponse.

II. Comparer l'expression génique d'une seule cellule au départ et après la thérapie par triplet.

APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase Ib à doses croissantes de navitoclax suivie d'une étude de phase II.

NAVITOCLAX, VÉNÉTOCLAX ET DÉCITABINE :

CYCLE 1 : Les patients reçoivent du navitoclax par voie orale (PO) une fois par jour (QD) les jours 3 à 16 en association avec le vénétoclax PO QD les jours 1 à 16, et de la décitabine par voie intraveineuse (IV) les jours 3 à 7. Ce cycle se poursuit pendant 30 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent également une biopsie de la moelle osseuse au départ et au jour 30, et un prélèvement d'échantillons sanguins au départ et aux jours 1 et 15 du cycle.

CYCLE 2 ET AU-DELÀ : Les patients reçoivent du navitoclax PO QD les jours 1 à 14 de chaque cycle en association avec du vénétoclax PO QD aux jours 1 à 14 de chaque cycle et de la décitabine IV aux jours 1 à 5 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après 6 cycles, les patients qui obtiennent une réponse complète (RC) ou une réponse complète médullaire (mCR) continuent le traitement en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après 6 cycles, les patients qui présentent une amélioration hématologique mais qui n'atteignent pas la RC ou la RCm peuvent poursuivre le traitement à la discrétion de leur médecin traitant en collaboration avec l'investigateur principal (IP). Les patients subissent également une biopsie de la moelle osseuse au jour 28 des cycles 2 et 4 et à la fin du traitement, ainsi qu'un prélèvement sanguin au jour 1 de chaque cycle et à la fin du traitement.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 12 mois. Pour le suivi de la survie, les patients sont suivis pendant 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

37

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19107
        • Recrutement
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
        • Chercheur principal:
          • Gina Keiffer, MD
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Fournir le formulaire de consentement éclairé signé et daté
  • Disposé à se conformer à toutes les procédures d'étude et à être disponible pendant toute la durée de l'étude
  • Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus
  • Doit avoir un syndrome myélodysplasique avec un score pronostique international révisé (IPSS-R) d'au moins 3 et avoir déjà été traité avec un agent hypométhylant (HMA) (azacitidine ou décitabine) et du vénétoclax pendant au moins 2 cycles. Les patients de la phase I de l'essai peuvent être recrutés s'ils n'ont pas reçu de vénétoclax avec un traitement HMA
  • Une greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques sera autorisée si 90 jours ou plus se sont écoulés depuis la date de la greffe jusqu'au jour 1 du cycle 1 et si les patients ne prennent plus d'agents immunosuppresseurs
  • Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 0-2
  • Doit être capable d'avaler des pilules entières
  • Clairance de la créatinine >= 40 mL/min, calculée à l'aide de la clairance de la créatinine sur 24 heures ou de l'équation modifiée de Cockcroft-Gault
  • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (ou =< 3 x LSN pour les patients avec syndrome de Gilbert documenté)
  • Coagulation : temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et rapport international normalisé (INR) =< 1,5 x LSN
  • D'autres comorbidités médicales seront autorisées à la discrétion de l'investigateur

  • Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP)
    • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes approuvées sont détaillées ci-dessous
  • S'ils ne sont pas stériles chirurgicalement, les patients de sexe masculin doivent être disposés à pratiquer au moins l'une des méthodes de contraception hautement efficaces suivantes pendant au moins le cycle menstruel de leur partenaire avant et pendant 120 jours après l'administration du médicament à l'étude.

  • Méthodes efficaces de contraception Méthodes barrières/intra-utérines Méthodes hormonales Préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide

    • Bouchon, diaphragme ou éponge avec spermicide
    • Dispositif intra-utérin au cuivre T Système intra-utérin libérant du lévonorgestrel (p. ex., Mirena) d,e Implants
    • Coup d'hormone ou injection
    • Pilule combinée
    • Minipilule
    • Correctif

Critère d'exclusion:

  • Aucune infection systémique active et non contrôlée. Les patients sous antibiotiques prophylactiques ne sont PAS exclus
  • Infections non contrôlées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)

  • Antécédents de toute tumeur maligne active au cours des 2 dernières années précédant le dépistage, à l'exception de :

    • Carcinome in situ du col utérin correctement traité
    • Carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde localisé de la peau correctement traité
    • Prostate asymptomatique
  • Sujet nécessitant un médicament qui interfère avec la coagulation ou la fonction plaquettaire - à l'exception de l'aspirine à faible dose (jusqu'à 100 mg par jour) et de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose prophylactique - dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou pendant l'étude période de traitement
  • Globules blancs (WBC)> 10 000 au moment du premier jour de traitement à l'étude. Le traitement par hydroxyurée pour réduire le nombre de globules blancs avant l'inscription n'est PAS exclu
  • Syndrome de malabsorption ou autre condition empêchant l'administration de médicaments par voie entérale
  • Utilisation de médicaments concomitants interdits dans les 7 jours. Cela comprend les substrats du CYP2C8, les substrats du CYP2C9, les inhibiteurs du CYP3A et les inhibiteurs de la glycoprotéine P
  • Grossesse ou allaitement ou intention de tomber enceinte pendant l'étude
  • Réactions allergiques connues aux composants du ou des produits à l'étude
  • Traitement avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention dans les 2 semaines
  • Les patients pédiatriques ne seront pas inclus dans cette étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (navitoclax, décitabine, vénétoclax)
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Évaluation de la qualité de vie
Etudes annexes
Autres noms:
  • Évaluation de la qualité de vie
Médicament: Décitabine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 5-aza-2'-désoxycytidine
  • Dacogen
  • Décitabine pour injection
  • Désoxyazacytidine
  • Dézocitidine
  • 2'-désoxy-5-azacytidine
  • 2353-33-5
  • 4-amino-1-(2-désoxy-bêta-D-érythro-pentofuranosyl)-1,3,5-triazine-2(1H)-one
  • 5-aza-2'désoxycytidine
  • 5-aza-2-désoxycytidine
  • 5-azadéoxycytidine
Procédure: Collecte d'échantillons biologiques
Subir une collecte de sang
Autres noms:
  • Collecte d'échantillons biologiques
  • Spécimen biologique collecté
  • Collecte de spécimens
Médicament: Vénétoclax
Bon de commande donné
Autres noms:
  • Venclexta
  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclyxto
  • 1257044-40-8
  • 4-(4-((2-(4-chlorophényl)-4,4-diméthylcyclohex-1-ène-1-yl)méthyl)pipérazin-1-yl)-N-((3-nitro-4-(( tétrahydro-2H-pyran-4-ylméthyl)amino)phényl)sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-5-yloxy)benzamide
Procédure: Biopsie de la moelle osseuse
Subir une biopsie de la moelle osseuse
Autres noms:
  • Biopsie de la moelle osseuse
  • Biopsie
  • Moelle osseuse
Biologique: Navitoclax
Bon de commande donné
Autres noms:
  • ABT-263
  • A-855071.0
  • Inhibiteur de protéine de la famille BcI-2 ABT-263
  • 923564-51-6

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) de navitoclax en association avec le vénétoclax et la décitabine (Phase I)
Délai: Dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
Le taux final observé de toxicité limitant la dose (DLT) sera calculé et à partir de là, la MTD sera déterminée.
Dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
Taux de réponse complète (RC) (Phase II)
Délai: Jusqu'au cycle 4 (chaque cycle dure 28 jours)
Un intervalle de confiance à 90 % sera calculé pour le taux de RC au cycle 4.
Jusqu'au cycle 4 (chaque cycle dure 28 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de toxicités dose-limitantes (Phase I)
Délai: Dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
Nombre de toxicités dose-limitantes (Phase I)
Dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
Taux de réponse complète de la moelle (mCR) (Phase II)
Délai: Jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Défini selon les critères du groupe de travail international (IWG).
Jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Taux d'amélioration hématologique (HI) (phase II)
Délai: Jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Défini selon les critères de l'IWG.
Jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Survie sans leucémie (LFS) (Phase II)
Délai: De la date de randomisation à la date du diagnostic de LAM ou de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Défini selon les critères de l'IWG
De la date de randomisation à la date du diagnostic de LAM ou de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Survie globale (SG) (Phase II)
Délai: De l'inscription à l'étude au décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Sera estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, et la SG médiane ainsi que son intervalle de confiance à 95 % correspondant seront rapportés.
De l'inscription à l'étude au décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Modification de la qualité de vie (QOL) (Phase II)
Délai: A 4 mois
Sera évalué par le système d'information sur la mesure des résultats rapportés par les patients [PROMIS-Fatigue]).
A 4 mois
Modification de la qualité de vie (QOL) (Phase II)
Délai: l'achèvement de l'étude, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Sera évalué par l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]
l'achèvement de l'étude, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Modification de la qualité de vie (QOL) (Phase II)
Délai: Au départ
Sera évalué par l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30] et Patient Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS-Fatigue]).
Au départ
Modification de la qualité de vie (QOL) (Phase II)
Délai: À la fin de l'étude, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Sera évalué par l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]
À la fin de l'étude, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Modification de la qualité de vie (QOL) (Phase II)
Délai: évaluée jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Sera évalué par le système d'information sur la mesure des résultats rapportés par les patients [PROMIS-Fatigue]).
évaluée jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveaux d'expression des membres anti-apoptotiques de la famille BCL-2 (Phase II)
Délai: Au départ et après la trithérapie, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Évalué par cytométrie en flux intracellulaire pour déterminer la valeur prédictive de la réponse. Les données seront analysées avec le logiciel FlowJo.
Au départ et après la trithérapie, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
Expression génique unicellulaire (Phase II)
Délai: Au départ et après la trithérapie, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient
L'acide ribonucléique (ARN) sera isolé des cellules CD19+ avant et après traitement et utilisé pour les profils d'expression génique (microarray ou RNA-Seq).
Au départ et après la trithérapie, évalué jusqu'à 2 ans à compter de l'inscription du dernier patient

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Thomas Jefferson University

Collaborateurs

AbbVie

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

12 janvier 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 janvier 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juillet 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 août 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 septembre 2022

Première publication (Réel)

3 octobre 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

8 janvier 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 janvier 2024

Dernière vérification

1 janvier 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 22P.205

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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