Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Оценка Навитоклакса после неэффективности стандартной терапии азацитидином или децитабином и венетоклаксом у пациентов с агрессивным миелодиспластическим синдромом

15 мая 2026 г. обновлено: Thomas Jefferson University

Исследование фазы Ib/II по оценке навитоклакса после неэффективности гипометилирующего агента и венетоклакса для лечения рецидивирующего или рефрактерного миелодиспластического синдрома высокого риска

Это исследование фазы Ib/II проверяет безопасность, побочные эффекты и оптимальную дозу навитоклакса в комбинации с венетоклаксом и децитабином при лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом высокого риска (МДС), который вернулся после первоначального лечения или не ответил на первоначальное лечение. В этом исследовании также будет рассмотрена эффективность комбинации лечения и качество жизни пациента при приеме этих препаратов. Навитоклакс — это пероральный препарат, который работает как ингибитор семейства белков BCL-2, которые часто чрезмерно экспрессируются при самых разных видах рака и связаны с резистентностью опухоли к лекарствам. Этот препарат блокирует некоторые ферменты, которые удерживают раковые клетки от гибели. Венетоклакс — это пероральный препарат, который работает как ингибитор белков BCL-2, который работает очень похоже на навитоклакс, блокируя действие определенных белков в организме, которые помогают раковым клеткам выживать, что помогает убивать раковые клетки. Децитабин — внутривенный препарат. Это гипометилирующий агент, что означает, что он препятствует метилированию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Метилирование ДНК является основным фактором, регулирующим экспрессию генов в клетках, и усиление метилирования ДНК может блокировать гены, регулирующие деление и рост клеток. Когда эти гены заблокированы, общий результат позволяет или способствует раку, поскольку нет контроля над ростом клеток. Децитабин не дает клеткам вырабатывать ДНК и может убивать раковые клетки. Участие в этом испытании может улучшить понимание как ответа на химиотерапию при МДС, так и механизмов резистентности к современным методам лечения.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить профиль безопасности, ведущий к рекомендуемой дозе фазы II (RP2D) навитоклакса в комбинации с венетоклаксом и децитабином. (Этап I) II. Оценить эффективность комбинированной терапии навитоклаксом, венетоклаксом и децитабином у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным МДС высокого риска после неэффективности гипометилирующего препарата и венетоклакса. (Этап II)

ВТОРИЧНАЯ ЦЕЛЬ:

I. Для дальнейшей оценки профиля безопасности навитоклакса в комбинации с венетоклаксом и децитабином. (Этап II)

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Определить относительные уровни экспрессии антиапоптотических членов семейства BCL-2 на исходном уровне и после триплетной терапии с помощью внутриклеточной проточной цитометрии для определения прогностического значения ответа.

II. Сравнить экспрессию генов одиночных клеток в начале исследования и после триплетной терапии.

ПЛАН: Это фаза Ib исследования навитоклакса с повышением дозы, за которой следует исследование фазы II.

НАВИТОКЛАКС, ВЕНЕТОКЛАКС И ДЕЦИТАБИН:

ЦИКЛ 1: пациенты получают навитоклакс перорально (перорально) один раз в день (QD) в дни 3–16 в комбинации с венетоклаксом перорально QD в дни 1–16 и децитабин внутривенно (в/в) в дни 3–7. Этот цикл продолжается в течение 30 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациентам также проводят биопсию костного мозга на исходном уровне и на 30-й день, а также забор образцов крови на исходном уровне и в 1-й и 15-й дни цикла.

ЦИКЛ 2 И ПОСЛЕДУЮЩИЕ: пациенты получают навитоклакс перорально 1 раз в сутки в дни 1-14 каждого цикла в комбинации с венетоклаксом внутрь 1 раз в сутки в дни 1-14 каждого цикла и децитабин внутривенно в дни 1-5 каждого цикла. Циклы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После 6 циклов пациенты, достигшие полного ответа (ПО) или полного ответа костного мозга (мПО), продолжают лечение при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После 6 циклов пациенты с гематологическим улучшением, но не достигшие CR или mCR, могут продолжать лечение по усмотрению своего лечащего врача совместно с главным исследователем (PI). Пациентам также проводят биопсию костного мозга на 28-й день 2-го и 4-го циклов и в конце лечения, а также забор образцов крови в 1-й день каждого цикла и в конце лечения.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдались каждые 3 месяца в течение 12 месяцев. Для последующего наблюдения за выживаемостью пациентов наблюдают в течение 2 лет с момента регистрации последнего пациента.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

6

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19107
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия
  • Готов соблюдать все процедуры исследования и быть доступным в течение всего периода исследования
  • Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше
  • Должен иметь миелодиспластический синдром с пересмотренной международной прогностической шкалой (IPSS-R) не менее 3 и ранее лечился гипометилирующим агентом (ГМА) (азацитидин или децитабин) и венетоклаксом в течение не менее 2 циклов. Пациенты, участвующие в фазе I исследования, могут быть включены в исследование, если они не получали венетоклакс в сочетании с терапией НМА.
  • Предварительная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток будет разрешена, если с даты трансплантации до 1-го дня цикла 1 прошло 90 или более дней и пациенты больше не принимают иммунодепрессанты.
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2
  • Должен уметь глотать таблетки целиком
  • Клиренс креатинина >= 40 мл/мин, рассчитанный с использованием 24-часового клиренса креатинина или модифицированного уравнения Кокрофта-Голта.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (или = < 3 х ВГН для пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера)
  • Коагуляция: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x ВГН
  • Другие сопутствующие заболевания допускаются по усмотрению исследователя.

  • Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    • Не женщина детородного возраста (WOCBP)
    • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Утвержденные методы подробно описаны ниже
  • Если пациенты мужского пола не стерильны хирургически, они должны быть готовы практиковать по крайней мере один из следующих высокоэффективных методов контроля над рождаемостью, по крайней мере, в течение менструального цикла их партнерши до и в течение 120 дней после введения исследуемого препарата.

  • Эффективные методы контрацепции Барьерные/внутриматочные методы Гормональные методы Мужской или женский презерватив со спермицидом или без него

    • Колпачок, диафрагма или губка со спермицидом
    • Внутриматочная спираль Медь Т Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел (например, Мирена) d,e Имплантаты
    • Гормональный укол или инъекция
    • Комбинированная таблетка
    • Мини-пили
    • Пластырь

Критерий исключения:

  • Нет активной, неконтролируемой системной инфекции. НЕ исключены пациенты, принимающие профилактические антибиотики.
  • Инфекции, вызванные неконтролируемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).

  • Любое активное злокачественное новообразование в анамнезе за последние 2 года до скрининга, за исключением:

    • Адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки
    • Адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи
    • Бессимптомная простата
  • Субъект, нуждающийся в лекарстве, влияющем на коагуляцию или функцию тромбоцитов, за исключением низкой дозы аспирина (до 100 мг в день) и профилактической дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата или во время исследования. период лечения
  • Лейкоциты (WBC)> 10 000 в первый день исследуемой терапии. Терапия гидроксимочевиной для снижения количества лейкоцитов перед включением в исследование НЕ исключена.
  • Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному введению лекарств.
  • Использование запрещенных сопутствующих препаратов в течение 7 дней. Сюда входят субстраты CYP2C8, субстраты CYP2C9, ингибиторы CYP3A и ингибиторы P-гликопротеина.
  • Беременность или лактация или намерение забеременеть во время исследования
  • Известные аллергические реакции на компоненты исследуемого продукта (ов)
  • Лечение другим исследуемым препаратом или другое вмешательство в течение 2 недель
  • Педиатрические пациенты не будут включены в это исследование.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (навитоклакс, децитабин, венетоклакс)

Это одноцентровое исследование навитоклакса, венетоклакса и децитабина у взрослых пациентов с рефрактерным/рецидивирующим HR-MDS, у которых ранее не удалась терапия ингибиторами метилирования ДНК (HMA). Исследование планировалось как исследование фазы 1/2, но оно так и не перешло к фазе 2. В части I фазы по определению дозы пациенты будут получать навитоклакс в комбинации со стандартными дозами венетоклакса и децитабина. Максимально переносимая доза (МПД) будет рекомендованной дозой для фазы II (RD2D). Ранее, при комбинации навитоклакса с венетоклаксом и химиотерапией при ОЛЛ, МПД была определена как 50 мг навитоклакса перорально.

В части II фазы по расширению дозы пациенты будут получать навитоклакс в RD2D в комбинации со стандартными дозами венетоклакса и децитабина. Пациенты будут продолжать лечение навитоклаксом, венетоклаксом и децитабином до рецидива, дозолимитирующей токсичности, появления альтернативной терапии или отзыва согласия.
Другой: Лабораторный анализ биомаркеров
Коррелятивные исследования
Другой: Оценка качества жизни
Дополнительные исследования
Другие имена:
  • Оценка качества жизни
Лекарство: Децитабин
Учитывая IV
Другие имена:
  • 5-аза-2'-дезоксицитидин
  • Дакоген
  • Децитабин для инъекций
  • Дезоксиазацитидин
  • Дезоцитидин
  • 2'-дезокси-5-азацитидин
  • 2353-33-5
  • 4-Амино-1-(2-дезокси-бета-D-эритропентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он
  • 5-аза-2'дезоксицитидин
  • 5-аза-2-дезоксицитидин
  • 5-азадезоксицитидин
Процедура: Коллекция биопрепаратов
Пройти забор крови
Другие имена:
  • Сбор биологических образцов
  • Собран биообразец
  • Сбор образцов
Лекарство: Венетоклакс
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • Венклекста
  • АВТ-0199
  • АБТ-199
  • АВТ199
  • ГДК-0199
  • RG7601
  • Венкликсто
  • 1257044-40-8
  • 4-(4-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-(( тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)фенил)сульфонил)-2-(1H-пирроло(2,3-b)пиридин-5-илокси)бензамид
Процедура: Биопсия костного мозга
Пройти биопсию костного мозга
Другие имена:
  • Биопсия костного мозга
  • Биопсия
  • Костный мозг
Биологический: Навитоклакс
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • АБТ-263
  • А-855071.0
  • Ингибитор белка семейства BcI-2 ABT-263
  • 923564-51-6

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (МПД) навитоклакса в комбинации с венетоклаксом и децитабином (фаза I)
Временное ограничение: В течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата
Для нахождения MTD будет использоваться конструкция байесовского оптимального интервала (BOIN). Конструкция BOIN реализована просто. Он более гибок и обладает превосходными эксплуатационными характеристиками, сравнимыми с характеристиками более сложных моделей.
В течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата
Частота полного ответа (CR) (фаза II)
Временное ограничение: До 4 цикла, в среднем 4 месяца
90% доверительный интервал будет рассчитан для уровня CR к циклу 4.
До 4 цикла, в среднем 4 месяца

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Скорость гематологического улучшения (HI) (фаза II)
Временное ограничение: До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Определяется в соответствии с критериями IWG.
До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Изменение качества жизни (КЖ) (Фаза II)
Временное ограничение: В 4 месяца
Будет оцениваться Европейской организацией по исследованию и лечению рака (опросник качества жизни EORTC [EORTC QLQ-C30]
В 4 месяца
Количество дозолимитирующих токсичностей (фаза I)
Временное ограничение: В течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата
Количество дозолимитирующих токсичностей (Фаза I)
В течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата
Частота полного ответа костного мозга (mCR) (Фаза II)
Временное ограничение: До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Определено в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG).
До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Выживаемость без лейкемии (LFS) (Фаза II)
Временное ограничение: До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
LFS определяется как время от даты рандомизации до даты диагностики ОМЛ или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше.
До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Общая выживаемость (ОВ) (Фаза II)
Временное ограничение: До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Будет оценен с использованием метода Каплана-Мейера, и будет сообщена медианная ОС вместе с соответствующим 95% доверительным интервалом.
До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Изменение качества жизни (КЖ) (Фаза II)
Временное ограничение: Исходный уровень
Будет оцениваться Европейской организацией по исследованию и лечению рака (опросник качества жизни EORTC [EORTC QLQ-C30).
Исходный уровень
Изменение качества жизни (КЖ) (Фаза II)
Временное ограничение: До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Будет оцениваться Европейской организацией по исследованию и лечению рака (опросник качества жизни EORTC [EORTC QLQ-C30]).
До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Изменение качества жизни (КЖ), измеренное с помощью PROMIS-Fatigue (20) (Фаза II)
Временное ограничение: Исходный уровень
Изменение качества жизни (КЖ) по оценке PROMIS-Fatigue (20).
Исходный уровень
Изменение качества жизни (КЖ), измеренное с помощью PROMIS-Fatigue (20) (Фаза II)
Временное ограничение: В 4 месяца
Изменение качества жизни (КЖ) по оценке PROMIS-Fatigue (20)
В 4 месяца
Изменение качества жизни (КЖ), измеренное с помощью PROMIS-Fatigue (20) (Фаза II)
Временное ограничение: До 2 лет с момента регистрации последнего пациента
Изменение качества жизни (КЖ) по оценке PROMIS-Fatigue (20)
До 2 лет с момента регистрации последнего пациента

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Уровни экспрессии антиапоптотических членов семейства BCL-2 (Фаза II)
Временное ограничение: Исходный уровень
Оценивается с помощью внутриклеточной проточной цитометрии для определения прогностической ценности ответа. Данные будут проанализированы с помощью программного обеспечения FlowJo.
Исходный уровень
Уровни экспрессии антиапоптотических членов семейства BCL-2 (Фаза II)
Временное ограничение: после триплетной терапии – до 2 лет с момента включения последнего пациента
Оценивается с помощью внутриклеточной проточной цитометрии для определения прогностической ценности ответа. Данные будут проанализированы с помощью программного обеспечения FlowJo.
после триплетной терапии – до 2 лет с момента включения последнего пациента
Экспрессия гена в одной клетке (Фаза II)
Временное ограничение: Исходный уровень
Рибонуклеиновая кислота (РНК) будет выделена из клеток CD19+ до и после обработки и использована для профилей экспрессии генов (микроматрицы или RNA-Seq).
Исходный уровень
Экспрессия гена в одной клетке (Фаза II)
Временное ограничение: после триплетной терапии – до 2 лет с момента включения последнего пациента
Рибонуклеиновая кислота (РНК) будет выделена из клеток CD19+ до и после обработки и использована для профилей экспрессии генов (микроматрицы или RNA-Seq).
после триплетной терапии – до 2 лет с момента включения последнего пациента

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Thomas Jefferson University

Соавторы

AbbVie

Следователи

  • Главный следователь: Gina Keiffer, MD, Thomas Jefferson University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

12 января 2023 г.

Первичное завершение (Действительный)

3 мая 2024 г.

Завершение исследования (Действительный)

8 мая 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 августа 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

29 сентября 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

3 октября 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

19 мая 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

15 мая 2026 г.

Последняя проверка

1 мая 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 22P.205
  • JT 17450 (Другой идентификатор: JeffTrial Number)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться