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Avaliando Navitoclax após falha de tratamentos padrão de azacitidina ou decitabina e Venetoclax em pacientes com síndrome mielodisplásica agressiva

4 de janeiro de 2024 atualizado por: Thomas Jefferson University

Um estudo de fase Ib/II avaliando Navitoclax após falha do agente hipometilante e Venetoclax para tratamento de síndrome mielodisplásica recidivante ou refratária de alto risco

Este estudo de fase Ib/II testa a segurança, os efeitos colaterais e a melhor dose de navitoclax em combinação com venetoclax e decitabina no tratamento de pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) de alto risco que voltou após o tratamento inicial ou não respondeu ao tratamento inicial. Este estudo também examinará a eficácia da combinação de tratamento e a qualidade de vida do paciente durante o uso desses medicamentos. Navitoclax é um medicamento oral que funciona como um inibidor da família de proteínas BCL-2, que muitas vezes são excessivamente expressas em uma ampla variedade de cânceres e estão ligadas à resistência tumoral a medicamentos. Esta droga bloqueia algumas das enzimas que impedem que as células cancerígenas morram. Venetoclax é um medicamento oral que funciona como um inibidor das proteínas BCL-2, que funcionam de maneira muito semelhante ao navitoclax, bloqueando a ação de certas proteínas no corpo que ajudam as células cancerígenas a sobreviver, o que ajuda a matar as células cancerígenas. A decitabina é uma droga intravenosa. É um agente hipometilante, o que significa que interfere na metilação do ácido desoxirribonucleico (DNA). A metilação do DNA é um fator importante que regula a expressão gênica nas células, e um aumento na metilação do DNA pode bloquear os genes que regulam a divisão e o crescimento celular. Quando esses genes são bloqueados, o resultado geral permite ou promove o câncer, pois não há controle sobre o crescimento celular. A decitabina impede que as células produzam DNA e pode matar células cancerígenas. A participação neste estudo pode melhorar a compreensão da resposta à quimioterapia na SMD e dos mecanismos de resistência às terapias atuais.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Determinar o perfil de segurança que leva a uma dose recomendada de fase II (RP2D) de navitoclax em combinação com venetoclax e decitabina. (Fase I) II. Avaliar a eficácia da terapia combinada de navitoclax, venetoclax e decitabina em pacientes com SMD de alto risco recidivante ou refratária após falha do agente hipometilante e venetoclax. (Fase II)

OBJETIVO SECUNDÁRIO:

I. Para avaliar melhor o perfil de segurança navitoclax em combinação com venetoclax e decitabina. (Fase II)

OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

I. Determinar os níveis de expressão relativa de membros anti-apoptóticos da família BCL-2 na linha de base e após a terapia tripla por citometria de fluxo intracelular para determinar o valor preditivo da resposta.

II. Comparar a expressão gênica de célula única no início e após a terapia triplete.

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de fase Ib de navitoclax seguido por um estudo de fase II.

NAVITOCLAX, VENETOCLAX e DECITABINA:

CICLO 1: Os pacientes recebem navitoclax por via oral (PO) uma vez ao dia (QD) nos dias 3-16 em combinação com venetoclax PO QD nos dias 1-16 e decitabina por via intravenosa (IV) nos dias 3-7. Este ciclo continua por 30 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes também são submetidos a biópsia de medula óssea no início e no dia 30, e coleta de amostras de sangue no início e nos dias 1 e 15 do ciclo.

CICLO 2 E ALÉM: Os pacientes recebem navitoclax PO QD nos dias 1-14 de cada ciclo em combinação com venetoclax PO QD nos dias 1-14 de cada ciclo e decitabina IV nos dias 1-5 de cada ciclo. Os ciclos se repetem a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Após 6 ciclos, os pacientes que atingem uma resposta completa (CR) ou resposta completa da medula (mCR) continuam o tratamento na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Após 6 ciclos, os pacientes que apresentam melhora hematológica, mas que não atingem CR ou mCR, podem continuar o tratamento a critério de seu médico assistente em conjunto com o investigador principal (PI). Os pacientes também realizam biópsia de medula óssea no dia 28 dos ciclos 2 e 4 e no final do tratamento, bem como coleta de amostras de sangue no dia 1 de cada ciclo e no final do tratamento.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 3 meses durante 12 meses. Para acompanhamento de sobrevivência, os pacientes são acompanhados por 2 anos a partir da inclusão do último paciente.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

37

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
        • Recrutamento
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
        • Investigador principal:
          • Gina Keiffer, MD
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Fornecer formulário de consentimento informado assinado e datado
  • Disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo
  • Masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
  • Deve ter síndrome mielodisplásica com Pontuação Prognóstica Internacional Revisada (IPSS-R) de pelo menos 3 e ter sido previamente tratado com agente hipometilante (HMA) (azacitidina ou decitabina) e venetoclax por pelo menos 2 ciclos. Os pacientes na fase I do estudo podem ser inscritos se não tiverem recebido venetoclax com terapia de HMA
  • O transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas será permitido se 90 ou mais dias se passaram desde a data do transplante até o dia 1 do ciclo 1 e os pacientes não estão mais tomando agentes imunossupressores
  • Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
  • Deve ser capaz de engolir comprimidos inteiros
  • Depuração de creatinina >= 40 mL/min, calculada com o uso da depuração de creatinina de 24 horas ou equação modificada de Cockcroft-Gault
  • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (ou =< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
  • Coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 x LSN
  • Outras comorbidades médicas serão permitidas a critério do investigador

  • Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
    • Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Os métodos aprovados são detalhados abaixo
  • Se não for cirurgicamente estéril, os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a praticar pelo menos um dos seguintes métodos altamente eficazes de controle de natalidade por pelo menos o ciclo menstrual de sua parceira antes e por 120 dias após a administração do medicamento do estudo.

  • Métodos Eficazes de Contracepção de Barreira/Métodos Intrauterinos Métodos Hormonais Preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida

    • Touca, diafragma ou esponja com espermicida
    • Dispositivo intrauterino T de cobre Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (por exemplo, Mirena) d,e Implantes
    • Tiro ou injeção de hormônio
    • pílula combinada
    • Minipílula
    • Correção

Critério de exclusão:

  • Nenhuma infecção sistêmica ativa e descontrolada. Pacientes em uso de antibióticos profiláticos NÃO são excluídos
  • Infecções não controladas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)

  • História de qualquer malignidade ativa nos últimos 2 anos antes da triagem, com exceção de:

    • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo uterino
    • Carcinoma basocelular adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular localizado da pele
    • próstata assintomática
  • Indivíduo que requer um medicamento que interfere na coagulação ou na função plaquetária - exceto aspirina em dose baixa (até 100 mg por dia) e dose profilática de heparina de baixo peso molecular (HBPM) - dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo período de tratamento
  • Glóbulos brancos (WBC) > 10.000 no momento do primeiro dia da terapia do estudo. A terapia com hidroxiureia para reduzir a contagem de leucócitos antes da inscrição NÃO está excluída
  • Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a administração de medicação enteral
  • Uso de medicamentos concomitantes não permitidos dentro de 7 dias. Isso inclui substratos CYP2C8, substratos CYP2C9, inibidores CYP3A e inibidores da glicoproteína P
  • Gravidez ou lactação ou intenção de engravidar durante o estudo
  • Reações alérgicas conhecidas aos componentes do(s) produto(s) do estudo
  • Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção dentro de 2 semanas
  • Pacientes pediátricos não serão incluídos neste estudo

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento (navitoclax, decitabina, venetoclax)
Outro: Análise laboratorial de biomarcadores
Estudos correlativos
Outro: Avaliação da Qualidade de Vida
Estudos auxiliares
Outros nomes:
  • Avaliação da Qualidade de Vida
Medicamento: Decitabina
Dado IV
Outros nomes:
  • 5-Aza-2'-desoxicitidina
  • Dacogen
  • Decitabina para injeção
  • Desoxiazacitidina
  • Dezocitidina
  • 2'-Desoxi-5-azacitidina
  • 2353-33-5
  • 4-Amino-1-(2-desoxi-beta-D-eritro-pentofuranosil)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona
  • 5-Aza-2'desoxicitidina
  • 5-Aza-2-desoxicitidina
  • 5-azadeoxicitidina
Procedimento: Coleta de bioespécimes
Submeta-se a coleta de sangue
Outros nomes:
  • Coleta de Amostras Biológicas
  • Bioespécime coletado
  • Coleta de amostras
Medicamento: Venetoclax
Dado PO
Outros nomes:
  • Venclexta
  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclyxto
  • 1257044-40-8
  • 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolo(2,3-b)piridin-5-iloxi)benzamida
Procedimento: Biópsia de Medula Óssea
Fazer biópsia de medula óssea
Outros nomes:
  • Biópsia de Medula Óssea
  • Biópsia
  • Medula óssea
Biológico: Navitoclax
Dado PO
Outros nomes:
  • ABT-263
  • A-855071.0
  • Inibidor de proteína da família BcI-2 ABT-263
  • 923564-51-6

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose máxima tolerada (MTD) de navitoclax em combinação com venetoclax e decitabina (Fase I)
Prazo: Dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo
A taxa final observada de toxicidade limitante de dose (DLT) será calculada e, a partir disso, o MTD será determinado.
Dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo
Taxa de resposta completa (CR) (Fase II)
Prazo: Até o ciclo 4 (cada ciclo é de 28 dias)
Um intervalo de confiança de 90% será calculado para a taxa CR no ciclo 4.
Até o ciclo 4 (cada ciclo é de 28 dias)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de toxicidades limitantes da dose (Fase I)
Prazo: Dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo
Número de toxicidades limitantes da dose (Fase I)
Dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo
Taxa de Resposta Completa da Medula (mCR) (Fase II)
Prazo: Até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Definido de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional (IWG).
Até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Taxa de Melhora Hematológica (HI) (Fase II)
Prazo: Até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Definido de acordo com os critérios do IWG.
Até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Sobrevivência livre de leucemia (LFS) (Fase II)
Prazo: Da data da randomização até a data do diagnóstico de LMA ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 2 anos a partir da inclusão do último paciente
Definido de acordo com os critérios do IWG
Da data da randomização até a data do diagnóstico de LMA ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 2 anos a partir da inclusão do último paciente
Sobrevida global (OS) (Fase II)
Prazo: Desde o registro no estudo até a morte por qualquer causa, avaliada até 2 anos a partir da inclusão do último paciente
Será estimado usando o método Kaplan-Meier, e o OS mediano junto com seu intervalo de confiança de 95% correspondente será relatado.
Desde o registro no estudo até a morte por qualquer causa, avaliada até 2 anos a partir da inclusão do último paciente
Mudança na qualidade de vida (QV) (Fase II)
Prazo: Aos 4 meses
Será avaliado pelo Sistema de Informação de Medição de Resultados Relatados pelo Paciente [PROMIS-Fadiga]).
Aos 4 meses
Mudança na qualidade de vida (QV) (Fase II)
Prazo: conclusão do estudo, avaliada até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Será avaliado pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (Questionário de Qualidade de Vida EORTC [EORTC QLQ-C30]
conclusão do estudo, avaliada até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Mudança na qualidade de vida (QV) (Fase II)
Prazo: Na linha de base
Será avaliado pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (Questionário de Qualidade de Vida EORTC [EORTC QLQ-C30] e Sistema de Informação de Medição de Resultados Relatados pelo Paciente [PROMIS-Fadiga]).
Na linha de base
Mudança na qualidade de vida (QV) (Fase II)
Prazo: Na conclusão do estudo, avaliado até 2 anos a partir da inclusão do último paciente
Será avaliado pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (Questionário de Qualidade de Vida EORTC [EORTC QLQ-C30]
Na conclusão do estudo, avaliado até 2 anos a partir da inclusão do último paciente
Mudança na qualidade de vida (QV) (Fase II)
Prazo: avaliados até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Será avaliado pelo Sistema de Informação de Medição de Resultados Relatados pelo Paciente [PROMIS-Fadiga]).
avaliados até 2 anos a partir da inscrição do último paciente

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Níveis de expressão de membros anti-apoptóticos da família BCL-2 (Fase II)
Prazo: No início e após a terapia tripla, avaliada até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Avaliado por citometria de fluxo intracelular para determinar o valor preditivo da resposta. Os dados serão analisados ​​com o software FlowJo.
No início e após a terapia tripla, avaliada até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Expressão gênica de célula única (Fase II)
Prazo: No início e após a terapia tripla, avaliada até 2 anos a partir da inscrição do último paciente
Ácido ribonucléico (RNA) será isolado de células CD19+ pré-tratamento e pós-tratamento e utilizado para perfis de expressão gênica (microarray ou RNA-Seq).
No início e após a terapia tripla, avaliada até 2 anos a partir da inscrição do último paciente

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Thomas Jefferson University

Colaboradores

AbbVie

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

12 de janeiro de 2023

Conclusão Primária (Estimado)

1 de janeiro de 2025

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de julho de 2025

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

19 de agosto de 2022

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

29 de setembro de 2022

Primeira postagem (Real)

3 de outubro de 2022

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

8 de janeiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

4 de janeiro de 2024

Última verificação

1 de janeiro de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 22P.205

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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