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Valutazione di Navitoclax dopo il fallimento dei trattamenti standard di Azacitidina o Decitabina e Venetoclax in pazienti con sindrome mielodisplastica aggressiva

4 gennaio 2024 aggiornato da: Thomas Jefferson University

Uno studio di fase Ib/II che valuta Navitoclax dopo il fallimento dell'agente ipometilante e Venetoclax per il trattamento della sindrome mielodisplastica ad alto rischio recidivante o refrattaria

Questo studio di fase Ib/II testa la sicurezza, gli effetti collaterali e la migliore dose di navitoclax in combinazione con venetoclax e decitabina nel trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) ad alto rischio che si è ripresentata dopo il trattamento iniziale o che non ha risposto al trattamento iniziale. Questo studio esaminerà anche l'efficacia della combinazione di trattamento e la qualità della vita del paziente durante l'assunzione di questi farmaci. Navitoclax è un farmaco orale che funziona come un inibitore della famiglia di proteine ​​BCL-2, che sono spesso espresse in modo eccessivo in un'ampia varietà di tumori e sono legate alla resistenza ai farmaci tumorali. Questo farmaco blocca alcuni degli enzimi che impediscono alle cellule tumorali di morire. Venetoclax è un farmaco orale che funziona come un inibitore delle proteine ​​BCL-2 che funziona in modo molto simile al navitoclax bloccando l'azione di una certa proteina nel corpo che aiuta le cellule tumorali a sopravvivere che aiuta a uccidere le cellule tumorali. La decitabina è un farmaco per via endovenosa. È un agente ipometilante, il che significa che interferisce con la metilazione dell'acido desossiribonucleico (DNA). La metilazione del DNA è un fattore importante che regola l'espressione genica nelle cellule e un aumento della metilazione del DNA può bloccare i geni che regolano la divisione e la crescita cellulare. Quando questi geni sono bloccati, il risultato complessivo consente o promuove il cancro in quanto non vi è alcun controllo sulla crescita cellulare. La decitabina impedisce alle cellule di produrre DNA e può uccidere le cellule tumorali. La partecipazione a questo studio può migliorare la comprensione sia della risposta alla chemioterapia nelle MDS sia dei meccanismi di resistenza alle attuali terapie.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare il profilo di sicurezza che porta a una dose raccomandata di fase II (RP2D) di navitoclax in combinazione con venetoclax e decitabina. (Fase I) II. Valutare l'efficacia della terapia di combinazione navitoclax, venetoclax e decitabina in pazienti con MDS recidivante o refrattaria ad alto rischio dopo fallimento dell'agente ipometilante e venetoclax. (Fase II)

OBIETTIVO SECONDARIO:

I. Valutare ulteriormente il profilo di sicurezza navitoclax in combinazione con venetoclax e decitabina. (Fase II)

OBIETTIVI ESPLORATORI:

I. Determinare i livelli di espressione relativi dei membri della famiglia BCL-2 anti-apoptotici al basale e dopo la terapia tripletta mediante citometria a flusso intracellulare per determinare il valore predittivo della risposta.

II. Per confrontare l'espressione genica di una singola cellula al basale e dopo la terapia tripletta.

SCHEMA: Questo è uno studio di fase Ib, dose-escalation di navitoclax seguito da uno studio di fase II.

NAVITOCLAX, VENETOCLAX E DECITABINA:

CICLO 1: i pazienti ricevono navitoclax per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 3-16 in combinazione con venetoclax PO QD nei giorni 1-16 e decitabina per via endovenosa (IV) nei giorni 3-7. Questo ciclo continua per 30 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti vengono sottoposti anche a biopsia del midollo osseo al basale e al giorno 30 e alla raccolta di campioni di sangue al basale e nei giorni 1 e 15 del ciclo.

CICLO 2 E OLTRE: I pazienti ricevono navitoclax PO QD nei giorni 1-14 di ogni ciclo in combinazione con venetoclax PO QD nei giorni 1-14 di ogni ciclo e decitabina IV nei giorni 1-5 di ogni ciclo. I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dopo 6 cicli, i pazienti che ottengono una risposta completa (CR) o una risposta midollare completa (mCR) continuano il trattamento in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dopo 6 cicli, i pazienti che hanno un miglioramento ematologico ma che non raggiungono CR o mCR possono continuare il trattamento a discrezione del proprio medico curante in collaborazione con il ricercatore principale (PI). I pazienti vengono inoltre sottoposti a biopsia del midollo osseo il giorno 28 dei cicli 2 e 4 e alla fine del trattamento, così come la raccolta di campioni di sangue il giorno 1 di ogni ciclo e alla fine del trattamento.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi per 12 mesi. Per il follow-up di sopravvivenza, i pazienti vengono seguiti per 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

37

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19107
        • Reclutamento
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
        • Investigatore principale:
          • Gina Keiffer, MD
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Fornire il modulo di consenso informato firmato e datato
  • Disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio ed essere disponibile per la durata dello studio
  • Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni
  • Deve avere una sindrome mielodisplastica con punteggio prognostico internazionale rivisto (IPSS-R) di almeno 3 ed essere stato precedentemente trattato con agente ipometilante (HMA) (azacitidina o decitabina) e venetoclax per almeno 2 cicli. I pazienti nella parte di fase I dello studio possono essere arruolati se non hanno ricevuto venetoclax con terapia HMA
  • Il precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche sarà consentito se sono trascorsi 90 o più giorni dalla data del trapianto al giorno 1 del ciclo 1 e i pazienti non stanno più assumendo agenti immunosoppressori
  • Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
  • Deve essere in grado di ingoiare pillole intere
  • Clearance della creatinina >= 40 ml/min, calcolata con l'uso della clearance della creatinina delle 24 ore o dell'equazione di Cockcroft-Gault modificata
  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (o =< 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
  • Coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN
  • Altre comorbidità mediche saranno consentite a discrezione dello sperimentatore

  • Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    • Non una donna in età fertile (WOCBP)
    • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I metodi approvati sono dettagliati di seguito
  • Se non sterili chirurgicamente, i pazienti di sesso maschile devono essere disposti a praticare almeno uno dei seguenti metodi altamente efficaci di controllo delle nascite per almeno il ciclo mestruale del proprio partner prima e per 120 giorni dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

  • Metodi efficaci di contraccezione Barriera/Metodi intrauterini Metodi ormonali Preservativo maschile o femminile con o senza spermicida

    • Cappuccio, diaframma o spugna con spermicida
    • Dispositivo intrauterino Copper T Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (ad es. Mirena) d,e Impianti
    • Iniezione o iniezione di ormoni
    • Pillola combinata
    • Minipillola
    • Toppa

Criteri di esclusione:

  • Nessuna infezione sistemica attiva e incontrollata. NON sono esclusi i pazienti in profilassi antibiotica
  • Infezioni non controllate da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)

  • Storia di qualsiasi tumore maligno attivo negli ultimi 2 anni prima dello screening, ad eccezione di:

    • Carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato
    • Carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
    • Prostata asintomatica
  • Soggetto che necessita di un farmaco che interferisce con la coagulazione o la funzione piastrinica - ad eccezione dell'aspirina a basso dosaggio (fino a 100 mg al giorno) e della dose profilattica di eparina a basso peso molecolare (LMWH) - entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o durante lo studio periodo di trattamento
  • Globuli bianchi (WBC) > 10.000 al momento del primo giorno della terapia in studio. NON è esclusa la terapia con idrossiurea per ridurre la conta leucocitaria prima dell'arruolamento
  • Sindrome da malassorbimento o altra condizione che precluda la somministrazione di farmaci enterali
  • Uso di farmaci concomitanti non consentiti entro 7 giorni. Ciò include i substrati del CYP2C8, i substrati del CYP2C9, gli inibitori del CYP3A e gli inibitori della P-glicoproteina
  • Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio
  • Reazioni allergiche note ai componenti del/i prodotto/i in studio
  • Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 2 settimane
  • I pazienti pediatrici non saranno inclusi in questo studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento (navitoclax, decitabina, venetoclax)
Altro: Analisi dei biomarcatori di laboratorio
Studi correlati
Altro: Valutazione della qualità della vita
Studi accessori
Altri nomi:
  • Valutazione della qualità della vita
Droga: Decitabina
Dato IV
Altri nomi:
  • 5-Aza-2'-deossicitidina
  • Dacogeno
  • Decitabina per iniezione
  • Deossiazacitidina
  • Dezocitidina
  • 2'-deossi-5-azacitidina
  • 2353-33-5
  • 4-ammino-1-(2-deossi-beta-D-eritro-pentofuranosil)-1,3,5-triazin-2(1H)-one
  • 5-Aza-2'deossicitidina
  • 5-Aza-2-deossicitidina
  • 5-azadeossicitidina
Procedura: Raccolta di campioni biologici
Sottoponiti al prelievo di sangue
Altri nomi:
  • Raccolta di campioni biologici
  • Biocampione raccolto
  • Raccolta di campioni
Droga: Venetoclax
Dato PO
Altri nomi:
  • Venclexta
  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclixto
  • 1257044-40-8
  • 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloes-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(( tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)ammino)fenil)solfonil)-2-(1H-pirrolo(2,3-b)piridin-5-ilossi)benzammide
Procedura: Biopsia del midollo osseo
Sottoponiti a biopsia del midollo osseo
Altri nomi:
  • Biopsia del midollo osseo
  • Biopsia
  • Midollo osseo
Biologico: Navitoclax
Dato PO
Altri nomi:
  • ABT-263
  • A-855071.0
  • Inibitore proteico della famiglia BcI-2 ABT-263
  • 923564-51-6

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD) di navitoclax in combinazione con venetoclax e decitabina (Fase I)
Lasso di tempo: Entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
Verrà calcolato il tasso finale osservato di tossicità dose-limitante (DLT) e da questo verrà determinato il MTD.
Entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
Tasso di risposta completa (CR) (Fase II)
Lasso di tempo: Fino al ciclo 4 (ogni ciclo è di 28 giorni)
Un intervallo di confidenza al 90% sarà calcolato per il tasso di CR dal ciclo 4.
Fino al ciclo 4 (ogni ciclo è di 28 giorni)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di tossicità dose-limitanti (Fase I)
Lasso di tempo: Entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
Numero di tossicità dose-limitanti (Fase I)
Entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
Tasso di risposta completa del midollo (mCR) (fase II)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Definito secondo i criteri dell'International Working Group (IWG).
Fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Tasso di miglioramento ematologico (HI) (fase II)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Definito secondo i criteri IWG.
Fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Sopravvivenza libera da leucemia (LFS) (Fase II)
Lasso di tempo: Dalla data di randomizzazione alla data di diagnosi di AML o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale delle due si sia verificata per prima, valutata fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Definito secondo i criteri IWG
Dalla data di randomizzazione alla data di diagnosi di AML o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale delle due si sia verificata per prima, valutata fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Sopravvivenza globale (OS) (Fase II)
Lasso di tempo: Dalla registrazione allo studio alla morte per qualsiasi causa, valutata fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Sarà stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meier e verrà riportato l'OS mediano insieme al corrispondente intervallo di confidenza del 95%.
Dalla registrazione allo studio alla morte per qualsiasi causa, valutata fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Cambiamento della qualità della vita (QOL) (Fase II)
Lasso di tempo: A 4 mesi
Sarà valutato dal sistema informativo di misurazione degli esiti riportati dal paziente [PROMIS-Fatigue]).
A 4 mesi
Cambiamento della qualità della vita (QOL) (Fase II)
Lasso di tempo: completamento dello studio, valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Sarà valutato dall'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]
completamento dello studio, valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Cambiamento della qualità della vita (QOL) (Fase II)
Lasso di tempo: Alla base
Sarà valutato dall'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (questionario EORTC sulla qualità della vita [EORTC QLQ-C30] e sistema informativo di misurazione degli esiti riportati dai pazienti [PROMIS-Fatigue]).
Alla base
Cambiamento della qualità della vita (QOL) (Fase II)
Lasso di tempo: Al completamento dello studio, valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Sarà valutato dall'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]
Al completamento dello studio, valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Cambiamento della qualità della vita (QOL) (Fase II)
Lasso di tempo: valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Sarà valutato dal sistema informativo di misurazione degli esiti riportati dal paziente [PROMIS-Fatigue]).
valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Livelli di espressione dei membri della famiglia BCL-2 anti-apoptotici (Fase II)
Lasso di tempo: Al basale e dopo terapia tripletta, valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Valutato mediante citometria a flusso intracellulare per determinare il valore predittivo della risposta. I dati saranno analizzati con il software FlowJo.
Al basale e dopo terapia tripletta, valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
Espressione genica di una singola cellula (Fase II)
Lasso di tempo: Al basale e dopo terapia tripletta, valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente
L'acido ribonucleico (RNA) sarà isolato dalle cellule CD19+ pre-trattamento e post-trattamento e utilizzato per i profili di espressione genica (microarray o RNA-Seq).
Al basale e dopo terapia tripletta, valutato fino a 2 anni dall'arruolamento dell'ultimo paziente

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Thomas Jefferson University

Collaboratori

AbbVie

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

12 gennaio 2023

Completamento primario (Stimato)

1 gennaio 2025

Completamento dello studio (Stimato)

1 luglio 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

19 agosto 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

29 settembre 2022

Primo Inserito (Effettivo)

3 ottobre 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

8 gennaio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

4 gennaio 2024

Ultimo verificato

1 gennaio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 22P.205

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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