哌拉西林-他唑巴坦和替莫西林作为碳青霉烯类替代品治疗重症监护病房产超广谱 β-内酰胺酶革兰氏阴性肠杆菌引起的严重感染 (PITAGORE)
由于产超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 的肠杆菌引起的感染是一个主要的公共卫生问题，特别是在重症监护病房 (ICU)，因为它们的发病率有所增加。 碳青霉烯类药物是这些感染的首选治疗方法，但它们的增加使用可能会导致革兰氏阴性杆菌对碳青霉烯类药物产生耐药性，而革兰氏阴性杆菌目前是抗生素耐药性方面的最大威胁。 几项回顾性研究表明，当菌株对相应抗生素敏感时，使用非碳青霉烯类抗生素（主要是哌拉西林/他唑巴坦，但也有头孢吡肟和替莫西林）可能是治疗这些病原体的安全替代品。 然而，最近的一项随机对照研究，即 Merino 试验，未能证明哌拉西林/他唑巴坦与美罗培南相比在对第三代头孢菌素耐药的革兰氏阴性杆菌菌血症患者（主要是 ESBL 生产者）中的非劣效性。 然而，该研究中的患者不是 ICU 患者，哌拉西林/他唑巴坦的剂量和给药方式并不理想（输注 30 分钟，而输注 4 小时可能与更好的结果相关），并且患者的死亡原因在哌拉西林/他唑巴坦组不是由于抗微生物治疗失败（癌症患者主要因护理退出而死亡）。 最近，一项在 ICU 患者中进行的回顾性双中心研究表明，严重感染患者的结局（即 根据 Sepsis-3 定义的脓毒症和感染性休克）由于产 ESBL 的肠杆菌科对非碳青霉烯类药物敏感，用非碳青霉烯类药物治疗的患者与用碳青霉烯类药物治疗的患者相似。
鉴于 ICU 患者数据稀缺，Merino 试验的结果存在争议，因此我们将进行一项多中心、随机、开放标签的非碳青霉烯类 β-内酰胺（哌拉西林/他唑巴坦或替莫西林）治疗与美罗培南治疗的试验ICU 患者产 ESBL 肠杆菌科严重感染。 我们的假设是，对于 ICU 中产 ESBL 肠杆菌严重感染的患者，非碳青霉烯类 β-内酰胺治疗不劣于碳青霉烯类治疗。
研究概览
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Paris、法国、75013
- 招聘中
- LUYT Charles -Edouard
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接触：
- LUYT Charles -Edouard, MD
- 电话号码：0142163824
- 邮箱：charles-edouard.luyt@aphp.fr
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Paris、法国、75013
- 招聘中
- MAYAUX Julien
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接触：
- MAYAUX Julien, MD
- 电话号码：0142167756
- 邮箱：julien.mayaux@aphp.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的患者
- 住进ICU
- 严重感染，例如脓毒症或脓毒性休克（根据脓毒症 3 定义） 脓毒症定义为宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，其特征是序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分增加 2点或更多。 与感染发作前一天相比，这 2 分的增加将在确诊感染之日（阳性培养日作为感染参考）计算。
感染性休克定义为脓毒症和持续性低血压，需要血管升压药以维持平均动脉压≥65 mmHg，并且尽管进行了充分的容量复苏，但血清乳酸水平 > 2 mmol/l。
该标准（脓毒症或脓毒性休克）必须在感染诊断之日（即细菌学样本呈阳性之日）+/- 24 小时的时间范围内满足。
- 引起感染的病原体是产 ESBL 的肠杆菌科细菌，对美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦（最低抑菌浓度 <8 mg/L）或替莫西林（最低抑菌浓度≤8 mg/L）敏感
- 签署患者/法定代表人/家庭成员/近亲的知情同意书。 根据紧急纳入规范，在患者不能表示同意且法定代表人/家属或近亲属不在场的情况下，可以在不经近亲属或代理人同意的情况下进行随机分组。 将尽快征求近亲/代理人/家人的同意。 当他/她的情况允许时，将要求患者同意继续试验
- 加入社会保障（AME除外）
排除标准：
- 怀孕或哺乳
- 已知对 β-内酰胺过敏
- 患有严重中性粒细胞减少症的患者，定义为中性粒细胞绝对计数 <0.5x109/L
- 需要长期抗菌治疗的感染（心内膜炎；纵隔炎；骨髓炎/化脓性关节炎；无法引流/无法引流的脓肿；无法切除/无法切除的假体相关感染）
- 垂死，由 SAPS II 评分定义为纳入 >75
- 暂停/撤回护理的决定
- 合并感染需要使用对革兰氏阴性杆菌有活性的抗生素的患者，包括病原体对研究药物有耐药性的多种微生物感染患者
- 参与另一项干预研究或在先前研究结束时处于排除期。
- 对配方的任何成分过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：哌拉西林/他唑巴坦或替莫西林
哌拉西林/他唑巴坦，每 6 小时静脉注射 4.5 克（根据肾功能衰竭进行调整）。
哌拉西林/他唑巴坦将输注超过 4 小时。
治疗时间将根据感染部位调整 替莫西林，6g / 24小时，在2g负荷剂量后通过静脉途径持续输注（在肾功能衰竭的情况下调整）。
将持续输注替莫西林。
治疗时间将根据感染部位进行调整
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哌拉西林/他唑巴坦：每 6 小时静脉注射 4.5 克（在肾功能衰竭的情况下调整）。 替莫西林：2 g 负荷剂量后通过静脉途径连续输注 6g/24 小时（在肾功能衰竭的情况下调整） |
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有源比较器：美罗培南
通过静脉内途径每 8 小时 2 克（在肾功能衰竭的情况下调整）。
美罗培南将输注超过 2 小时。
治疗时间将根据感染部位进行调整
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通过静脉途径每 8 小时 2 克（在肾功能衰竭的情况下调整）
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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死亡
大体时间：第 30 天
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第 30 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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死亡
大体时间：90天
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90天
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超广谱β-内酰胺酶感染的复发率
大体时间：第 30 天
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第 30 天
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临床失败率
大体时间：第 30 天
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ESBL感染复发或死亡
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第 30 天
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抗生素过敏率
大体时间：第 30 天
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第 30 天
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药物不良反应发生率
大体时间：在随机分组和第 90 天之间
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在随机分组和第 90 天之间
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住院时间
大体时间：在随机分组和第 90 天之间
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在随机分组和第 90 天之间
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ICU停留时间
大体时间：在随机分组和第 90 天之间
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在随机分组和第 90 天之间
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不使用抗生素可存活的天数
大体时间：在随机分组和第 30 天之间
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在随机分组和第 30 天之间
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通过序贯器官衰竭评估评估的器官衰竭天数
大体时间：在随机分组和第 30 天之间
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在随机分组和第 30 天之间
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耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌粪便定植率
大体时间：治疗结束、ICU 出院和第 90 天
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治疗结束、ICU 出院和第 90 天
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艰难梭菌感染率
大体时间：90天
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90天
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二次院内感染率
大体时间：90天
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90天
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与推荐持续时间相比，指数发作的抗菌治疗持续时间超过的患者比例
大体时间：通过完成研究治疗，平均 10 天，最多 21 天
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通过完成研究治疗，平均 10 天，最多 21 天
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在推荐的持续时间之前改变治疗而没有复发的患者比例
大体时间：通过完成研究治疗，平均 10 天，最多 21 天
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=交叉
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通过完成研究治疗，平均 10 天，最多 21 天
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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