Pipéracilline-tazobactam et témocilline en tant qu'alternatives aux carbapénèmes pour le traitement des infections graves dues à des entérobactéries à Gram négatif produisant des bêta-lactamases à spectre étendu dans l'unité de soins intensifs (PITAGORE)
Les infections dues aux entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) constituent un problème majeur de santé publique, en particulier en unité de soins intensifs (USI), en raison de l'augmentation de leur incidence. Les carbapénèmes sont le traitement de choix de ces infections, mais leur utilisation accrue peut sélectionner la résistance aux carbapénèmes des bacilles à Gram négatif, qui représente actuellement la plus grande menace en termes de résistance aux antibiotiques. Plusieurs études rétrospectives ont montré que l'utilisation d'antibiotiques non carbapénèmes (principalement l'association pipéracilline/tazobactam, mais aussi céfépime et témocilline) pouvait être une alternative sûre aux carbapénèmes pour traiter ces pathogènes lorsque la souche est sensible à l'antibiotique correspondant. Cependant, une récente étude contrôlée randomisée, l'essai Merino, n'a pas réussi à démontrer la non-infériorité de l'association pipéracilline/tazobactam, par rapport au méropénème, chez les patients atteints de bactériémie à bacilles Gram négatif résistants aux céphalosporines de troisième génération (principalement producteurs de BLSE). Cependant, les patients inclus dans cette étude n'étaient pas des patients en soins intensifs, la posologie et les modalités d'administration de la pipéracilline/tazobactam n'étaient pas optimales (perfusion de 30 min alors qu'une perfusion de 4 heures peut être associée à un meilleur résultat) et la cause de décès des patients dans le bras pipéracilline/tazobactam n'étaient pas dus à un échec du traitement antimicrobien (principalement des décès dus à l'arrêt des soins chez les patients cancéreux). Récemment, une étude bicentrique rétrospective réalisée chez des patients en soins intensifs a montré que les résultats des patients atteints d'une infection grave (c'est-à-dire septicémie et choc septique selon la définition Sepsis-3) due à des entérobactéries productrices de BLSE sensibles aux agents non carbapénèmes traités par un agent non carbapénème était similaire à celle des patients traités par carbapénèmes.
Compte tenu de la rareté des données chez les patients en soins intensifs, des résultats discutables de l'essai Merino, nous allons donc mener un essai multicentrique, randomisé, ouvert, du traitement par bêta-lactamines non carbapénèmes (pipéracilline/tazobactam ou témocilline) versus traitement par méropénème pour Infection grave à entérobactéries productrices de BLSE chez les patients en soins intensifs. Notre hypothèse est qu'un traitement par bêta-lactamines non carbapénèmes est non inférieur à un traitement par carbapénèmes chez les patients atteints d'infection sévère à entérobactéries productrices de BLSE en réanimation.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Paris, France, 75013
- Recrutement
- LUYT Charles -Edouard
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Contact:
- LUYT Charles -Edouard, MD
- Numéro de téléphone: 0142163824
- E-mail: charles-edouard.luyt@aphp.fr
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Paris, France, 75013
- Recrutement
- MAYAUX Julien
-
Contact:
- MAYAUX Julien, MD
- Numéro de téléphone: 0142167756
- E-mail: julien.mayaux@aphp.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients ≥ 18 ans
- Hospitalisé aux soins intensifs
- Infection sévère, par exemple septicémie ou choc septique (selon la définition de Sepsis-3) La septicémie est définie comme un dysfonctionnement organique menaçant le pronostic vital causé par une réponse dérégulée de l'hôte à l'infection, caractérisée par une augmentation du score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) de 2 points ou plus. Cette augmentation de 2 points sera calculée le jour du diagnostic de l'infection (jour de culture positive servant de référence pour l'infection) par rapport à la veille du début de l'infection.
Le choc septique est défini comme une septicémie et une hypotension persistante nécessitant des vasopresseurs pour maintenir une pression artérielle moyenne ≥ 65 mmHg et ayant un taux de lactate sérique > 2 mmol/l malgré une réanimation volumique adéquate.
Ce critère (septicémie ou choc septique) doit être rempli dans un délai de +/- 24 heures à compter du jour du diagnostic de l'infection (c'est-à-dire le jour du prélèvement bactériologique positif).
- Le pathogène responsable de l'infection est une entérobactérie productrice de BLSE sensible au méropénème et soit à la pipéracilline/tazobactam (concentration minimale inhibitrice <8 mg/L) soit à la témocilline (concentration minimale inhibitrice ≤8 mg/L)
- Consentement éclairé signé du patient/d'un représentant légal/d'un membre de la famille/d'un parent proche. Selon le cahier des charges de l'inclusion d'urgence, la randomisation sans le consentement du parent proche ou de la mère porteuse pourra être réalisée si le patient n'est pas en mesure de donner son consentement et en l'absence du représentant légal/membre de la famille ou du parent proche. Le consentement des parents proches/substituts/famille sera demandé dès que possible. Le patient sera invité à donner son accord pour la poursuite de l'essai lorsque son état le permettra.
- Affiliation à la sécurité sociale (hors AME)
Critère d'exclusion:
- Grossesse ou allaitement
- Allergie connue aux bêta-lactamines
- Patient présentant une neutropénie sévère, définie par un nombre absolu de neutrophiles < 0,5 x 109/L
- Infection nécessitant un traitement antimicrobien prolongé (endocardite ; médiastinite ; ostéomyélite/arthrite septique ; abcès non drainable/non drainé ; infection associée à une prothèse non amovible/non retirée)
- Moribond, défini par un score SAPS II à l'inclusion> 75
- Décision de refus/retrait de soins
- Patient présentant une infection concomitante nécessitant des antibiotiques ayant une activité contre les bacilles à Gram négatif, y compris un patient présentant une infection polymicrobienne avec un agent pathogène résistant aux médicaments à l'étude
- Participation à une autre étude interventionnelle ou être en période d'exclusion à la fin d'une étude précédente.
- Hypersensibilité à l'un des composants des formulations
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Pipéracilline/tazobactam ou témocilline
Pipéracilline/tazobactam, 4,5 g par voie intraveineuse toutes les 6 heures (ajusté en cas d'insuffisance rénale).
La pipéracilline/tazobactam sera perfusée pendant 4 heures.
La durée du traitement sera adaptée en fonction du site d'infection. Témocilline, 6 g/24 heures en perfusion continue par voie intraveineuse après dose de charge de 2 g (ajustée en cas d'insuffisance rénale).
La témocilline sera perfusée en continu.
La durée du traitement sera ajustée en fonction du site d'infection
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Pipéracilline/tazobactam : 4,5 g par voie intraveineuse toutes les 6 heures (ajusté en cas d'insuffisance rénale). Témocilline : 6g/24h en perfusion continue par voie intraveineuse après dose de charge de 2g (ajustée en cas d'insuffisance rénale) |
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Comparateur actif: Méropénème
2 g toutes les 8 heures par voie intraveineuse (adapté en cas d'insuffisance rénale).
Le méropénem sera perfusé pendant 2 heures.
La durée du traitement sera ajustée en fonction du site d'infection
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2 g toutes les 8 heures par voie intraveineuse (ajusté en cas d'insuffisance rénale)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Mortalité
Délai: Jour 30
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Jour 30
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mortalité
Délai: Jour 90
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Jour 90
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Taux de rechute des infections à bêta-lactamase à spectre étendu
Délai: Jour 30
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Jour 30
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Taux d'échec clinique
Délai: Jour 30
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rechute de l'infection BLSE ou décès
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Jour 30
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Taux d'allergie aux antibiotiques
Délai: Jour 30
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Jour 30
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Incidence des effets indésirables des médicaments
Délai: Entre la randomisation et le jour 90
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Entre la randomisation et le jour 90
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Durée du séjour en hospitalisation
Délai: Entre la randomisation et le jour 90
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Entre la randomisation et le jour 90
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Durée du séjour en soins intensifs
Délai: Entre la randomisation et le jour 90
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Entre la randomisation et le jour 90
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Nombre de jours en vie sans antibiotiques
Délai: Entre la randomisation et le jour 30
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Entre la randomisation et le jour 30
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Jours avec défaillance d'un organe évalués par une évaluation séquentielle de la défaillance d'un organe
Délai: Entre la randomisation et le jour 30
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Entre la randomisation et le jour 30
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Taux de colonisation fécale par des bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmes
Délai: Fin du traitement, sortie des soins intensifs et jour 90
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Fin du traitement, sortie des soins intensifs et jour 90
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Taux d'infection à Clostridium difficile
Délai: Jour 90
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Jour 90
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Taux d'infection nosocomiale secondaire
Délai: Jour 90
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Jour 90
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Proportion de patients chez qui la durée du traitement antimicrobien de l'épisode index a été dépassée par rapport à la durée recommandée
Délai: Jusqu'à la fin du traitement à l'étude, en moyenne 10 jours et jusqu'à 21 jours
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Jusqu'à la fin du traitement à l'étude, en moyenne 10 jours et jusqu'à 21 jours
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Proportion de patients qui changent de traitement avant la durée recommandée sans rechute
Délai: Jusqu'à la fin du traitement à l'étude, en moyenne 10 jours et jusqu'à 21 jours
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= croisement
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Jusqu'à la fin du traitement à l'étude, en moyenne 10 jours et jusqu'à 21 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP211034
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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