Piperacilline-tazobactam en temocilline als carbapenem-alternatieven voor de behandeling van ernstige infecties door breed-spectrum bèta-lactamase-producerende gramnegatieve enterobacteriaceae op de intensive care (PITAGORE)
Infecties als gevolg van enterobacteriaceae die een uitgebreid spectrum bèta-lactamase (ESBL) produceren, vormen een groot probleem voor de volksgezondheid, met name op de intensive care (ICU), vanwege de toename van hun incidentie. Carbapenems zijn de voorkeursbehandeling van deze infecties, maar hun toegenomen gebruik kan leiden tot carbapenemresistentie bij gramnegatieve bacillen, die momenteel de grootste bedreiging vormen in termen van antibioticaresistentie. Verschillende retrospectieve studies hebben aangetoond dat het gebruik van niet-carbapenem-antibiotica (voornamelijk de combinatie van piperacilline/tazobactam, maar ook cefepime en temocilline) veilige alternatieven kan zijn voor carbapenems om deze pathogenen te behandelen wanneer de stam gevoelig is voor het overeenkomstige antibioticum. Een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie, de Merino-studie, kon echter niet aantonen dat piperacilline/tazobactam niet minderwaardig is dan meropenem bij patiënten met gramnegatieve bacillenbacteriëmie die resistent zijn tegen cefalosporines van de derde generatie (voornamelijk ESBL-producenten). De patiënten die aan dat onderzoek deelnamen, waren echter geen IC-patiënten, de dosering en wijze van toediening van piperacilline/tazobactam waren niet optimaal (infuus van 30 minuten terwijl een infuus van 4 uur geassocieerd kan zijn met een beter resultaat), en de doodsoorzaak van patiënten in de piperacilline/tazobactam-arm waren niet het gevolg van het falen van de antimicrobiële behandeling (meestal overlijden als gevolg van het staken van de zorg bij kankerpatiënten). Onlangs toonde een retrospectief bicenter onderzoek bij IC-patiënten aan dat de uitkomst van patiënten met een ernstige infectie (d.w.z. sepsis en septische shock volgens de Sepsis-3-definitie) als gevolg van ESBL-producerende Enterobacteriaceae die gevoelig zijn voor niet-carbapenemmiddelen die werden behandeld met een niet-carbapenemmiddel, was vergelijkbaar met die van patiënten die werden behandeld met carbapenems.
Gezien de schaarste aan gegevens bij IC-patiënten, de betwistbare resultaten van de Merino-studie, zullen we daarom een multicenter, gerandomiseerde, open-label studie uitvoeren van niet-carbapenem beta-lactam (piperacilline/tazobactam of temocilline) behandeling vs. meropenem behandeling voor ESBL-producerende Enterobaceriaceae ernstige infectie bij IC-patiënten. Onze hypothese is dat een non-carbapenem beta-lactam behandeling non-inferieur is aan carbapenem behandeling bij patiënten met ESBL-producerende Enterobacteriaceae ernstige infectie op de IC.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Paris, Frankrijk, 75013
- Werving
- LUYT Charles -Edouard
-
Contact:
- LUYT Charles -Edouard, MD
- Telefoonnummer: 0142163824
- E-mail: charles-edouard.luyt@aphp.fr
-
Paris, Frankrijk, 75013
- Werving
- MAYAUX Julien
-
Contact:
- MAYAUX Julien, MD
- Telefoonnummer: 0142167756
- E-mail: julien.mayaux@aphp.fr
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten ≥ 18 jaar oud
- In het ziekenhuis opgenomen op de IC
- Ernstige infectie, bijv. sepsis of septische shock (volgens de Sepsis-3-definitie) Sepsis wordt gedefinieerd als levensbedreigende orgaandisfunctie veroorzaakt door een ontregelde gastheerreactie op infectie, gekenmerkt door een toename van de Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score van 2 punten of meer. Deze toename van 2 punten wordt berekend op de dag waarop infectie wordt gediagnosticeerd (dag van positieve kweek dient als referentie voor de infectie) in vergelijking met de dag vóór het begin van de infectie.
Septische shock wordt gedefinieerd als sepsis en aanhoudende hypotensie waarbij vasopressoren nodig zijn om de gemiddelde arteriële druk ≥65 mmHg te handhaven en een serumlactaatspiegel >2 mmol/l te hebben ondanks adequate volumereanimatie.
Aan dit criterium (sepsis of septische shock) moet worden voldaan binnen een tijdsbestek van +/- 24 uur vanaf de dag van infectiediagnose (d.w.z. de dag van positief bacteriologisch staal).
- Pathogeen dat verantwoordelijk is voor infectie is een ESBL-producerende Enterobacteriaceae die gevoelig is voor meropenem en ofwel voor piperacilline/tazobactam (minimale remmende concentratie <8 mg/l) ofwel voor temocilline (minimale remmende concentratie ≤8 mg/l).
- Ondertekend Geïnformeerde toestemming van patiënt/wettelijke vertegenwoordiger/familielid/naast familielid. Volgens de specificaties van noodopname kan randomisatie worden uitgevoerd zonder toestemming van het naaste familielid of surrogaat als de patiënt niet in staat is om zijn/haar toestemming te geven en als de wettelijke vertegenwoordiger/familielid of naast familielid afwezig is. Toestemming van naast familielid/surrogaat/gezin wordt zo snel mogelijk gevraagd. De patiënt zal worden gevraagd om zijn/haar toestemming te geven voor de voortzetting van het onderzoek wanneer zijn/haar toestand dit toelaat
- Aansluiting bij de sociale zekerheid (met uitzondering van AME)
Uitsluitingscriteria:
- Zwangerschap of borstvoeding
- Bekende allergie voor beta-lactam
- Patiënt met ernstige neutropenie, zoals gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen <0,5x109/L
- Infectie die een langdurige antimicrobiële behandeling vereist (endocarditis; mediastinitis; osteomyelitis/septische artritis; niet-draineerbaar/niet-gedraineerd abces; niet-verwijderbare/niet-verwijderde prothetische infectie)
- Stervend, gedefinieerd door een SAPS II-score bij opname >75
- Beslissing tot het onthouden/intrekken van zorg
- Patiënt met gelijktijdige infectie die antibiotica nodig heeft met activiteit tegen Gram-negatieve bacillen, inclusief patiënt met polymicrobiële infectie met ziekteverwekker die resistent is tegen onderzoeksgeneesmiddelen
- Deelname aan een ander interventioneel onderzoek of deelname aan de uitsluitingsperiode aan het einde van een eerder onderzoek.
- Overgevoeligheid voor alle componenten van de formuleringen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Piperacilline/tazobactam of temocilline
Piperacilline/tazobactam, 4,5 g via intraveneuze weg om de 6 uur (aangepast in geval van nierfalen).
Piperacilline/tazobactam wordt gedurende 4 uur met een infuus toegediend.
De duur van de behandeling zal worden aangepast op basis van de plaats van infectie. Temocilline, 6 g/24 uur continu via intraveneuze infusie toegediend na een oplaaddosis van 2 g (aangepast in geval van nierfalen).
Temocilline zal continu worden toegediend.
De duur van de behandeling zal worden aangepast aan de plaats van infectie
|
Piperacilline/tazobactam: 4,5 g via intraveneuze weg om de 6 uur (aangepast in geval van nierfalen). Temocilline: 6 g/24 uur continu intraveneus geïnfundeerd na een oplaaddosis van 2 g (aangepast in geval van nierfalen) |
|
Actieve vergelijker: Meropenem
2 g om de 8 uur via intraveneuze weg (aangepast in geval van nierfalen).
Meropenem wordt gedurende 2 uur toegediend.
De duur van de behandeling zal worden aangepast aan de plaats van infectie
|
2 g om de 8 uur via intraveneuze weg (aangepast in geval van nierfalen)
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Sterfte
Tijdsspanne: Dag 30
|
Dag 30
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Sterfte
Tijdsspanne: Dag 90
|
Dag 90
|
|
|
Terugvalpercentages van beta-lactamase-infectie met een uitgebreid spectrum
Tijdsspanne: Dag 30
|
Dag 30
|
|
|
Klinisch faalpercentage
Tijdsspanne: Dag 30
|
terugval van ESBL-infectie of overlijden
|
Dag 30
|
|
Snelheid van antibiotica-allergie
Tijdsspanne: Dag 30
|
Dag 30
|
|
|
Incidentie van bijwerkingen van geneesmiddelen
Tijdsspanne: Tussen randomisatie en dag 90
|
Tussen randomisatie en dag 90
|
|
|
Duur van het verblijf in het ziekenhuis
Tijdsspanne: Tussen randomisatie en dag 90
|
Tussen randomisatie en dag 90
|
|
|
Duur van verblijf op de IC
Tijdsspanne: Tussen randomisatie en dag 90
|
Tussen randomisatie en dag 90
|
|
|
Aantal dagen leven zonder antibiotica
Tijdsspanne: Tussen randomisatie en dag 30
|
Tussen randomisatie en dag 30
|
|
|
Dagen met orgaanfalen beoordeeld door sequentiële beoordeling van orgaanfalen
Tijdsspanne: Tussen randomisatie en dag 30
|
Tussen randomisatie en dag 30
|
|
|
Snelheid van fecale kolonisatie met carbapenem-resistente gramnegatieve bacillen
Tijdsspanne: Einde behandeling, IC-ontslag en dag 90
|
Einde behandeling, IC-ontslag en dag 90
|
|
|
Percentage Clostridium difficile-infectie
Tijdsspanne: Dag 90
|
Dag 90
|
|
|
Percentage secundaire nosocomiale infectie
Tijdsspanne: Dag 90
|
Dag 90
|
|
|
Percentage patiënten bij wie de duur van de antimicrobiële behandeling van de indexepisode is overschreden in vergelijking met de aanbevolen duur
Tijdsspanne: Door voltooiing van studiebehandeling, gemiddeld 10 dagen en maximaal 21 dagen
|
Door voltooiing van studiebehandeling, gemiddeld 10 dagen en maximaal 21 dagen
|
|
|
Percentage patiënten dat van behandeling verandert vóór de aanbevolen duur zonder terugval
Tijdsspanne: Door voltooiing van studiebehandeling, gemiddeld 10 dagen en maximaal 21 dagen
|
= oversteken
|
Door voltooiing van studiebehandeling, gemiddeld 10 dagen en maximaal 21 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- APHP211034
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .