NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) 治疗晚期 NKG2DL+/CLDN18.2+ 实体瘤

纳入标准：

1.组织病理学或细胞学诊断为晚期实体瘤的患者，如胃癌、胰腺癌。 2. 患者无法规范治疗，或不能耐受规范治疗，或无规范治疗，规范治疗建议参考美国国家综合癌症网络（NCCN）最新版指南或中国临床医学会指南肿瘤科 (CSCO)； 3、年龄18-75岁； 4.ECOG评分0-1； 5.预期生存期≥3个月； 6. 患者必须满足凝血参数，有足够的外周静脉通路进行单采术，还必须有足够的PBMC来制造CAR T细胞； 7. NKG2DL/CLDN18.2（根据阳性综合评分0-12分，NKG2DL和CLDN18.2阳性SCORE ≥5) 免疫组化证实阳性。活检组织必须不超过 2 年，否则，必须从最近的手术或诊断活检中获得新的组织材料； 8.符合条件的器官和骨髓功能定义如下：

1. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L，淋巴细胞计数≥0.5×10^9/L，血小板计数≥90×10^9/L，血红蛋白≥90g/L（7天内未输血或促红细胞生成素）；
2. 总胆红素≤1.5ULN； （Gilbert综合征患者确诊总胆红素≤3mg/dL）血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≤3ULN（肝转移患者ALT和AST≤5ULN）；
3. 肌酐≤1.5ULN或eGFR≥60mL /min（Cockcroft和Gault）
4. 国际标准化比值（INR）≤1.2；
5. 肺功能：≤1级呼吸困难（根据NCI-CTCAE V5.0），SaO2≥91%；
6. 心脏功能：

入组前 1 个月通过超声心动图或 MUGA 检测的心脏射血分数 (LVEF) ≥50%。 9. 患者必须具有 RECIST 1.1 定义的可测量病变； 10. 如果患者是 HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，则 HBV-DNA 应 < 2000IU/ml。 HBsAg阳性患者。必须按照《慢性乙型肝炎防治指南2019》接受抗病毒治疗。

11.患者充分理解本试验并自愿签署知情同意书； 12. 患者同意在研究期间和最后一次细胞输注后至少 13 个月内使用批准的避孕方法（例如，避孕药、屏障装置、宫内节育器、禁忌药物），直到连续两次 PCR 检测不到 CAR-T 细胞测试。

排除标准：

1. 人类免疫缺陷病毒（HIV）、活动性乙型肝炎（HBV DNA≥500IU/ml）或丙型肝炎（抗-HCV阳性且HCV RNA高于分析方法检出限）；
2. 患者接受过任何基因治疗（包括CAR-T细胞治疗）或任何T细胞治疗；
3. 患者在研究前4周内参加过其他药物试验；
4. 入组前1年内有病史或CT检查发现活动性肺结核感染者或1年前诊断为活动性肺结核未经过正规治疗的患者；
5. 突发性肺病、间质性肺病、肺纤维化、急性肺病等患者；
6. 患有预先存在或活动性自身免疫性疾病，或有可能复发的患者（例如，狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球肾炎等），或患有以下疾病的患者高风险（例如接受器官移植并需要免疫抑制治疗的人）。 但允许患有以下疾病的受试者被录取：

1）固定剂量胰岛素后病情稳定的1型糖尿病患者； 2）激素替代疗法仅自身免疫性甲状腺功能减退症 3）不需要全身治疗的皮肤病（如湿疹、体表达10%的皮疹、无眼部症状的银屑病等）； 4)如果患者有肾上腺，应在研究开始前逐步停止使用免疫抑制剂，如类固醇。如果无功能，可继续使用皮质类固醇替代生理剂量（剂量相当于≤10 mg泼尼松/天）7.严重心脏病史，包括药物控制不佳的高血压（收缩压>160mmHg和/或舒张压>90mmHg），以及过去6个月内发生的任何以下情况：QT患者延长综合征、筛查、12 期导联心电图结果 QTc 间期 >470mSEC、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥Ⅲ级）、心脏血管成形术和支架置入术、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、严重心律失常或研究者评估的心脏病没有资格注册。

8. 有临床症状的脑转移，但经过放疗或手术治疗 14 天的稳定、无症状的脑转移患者除外。

9.其他经研究者判断可能影响试验的中枢神经系统疾病：如癫痫/癫痫发作、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病或影响中枢神经系统的自身免疫性疾病。

10.并发血液系统恶性肿瘤或其他原发性恶性实体瘤，但下列情况除外： 1) 宫颈癌或乳腺癌患者接受根治性治疗且无疾病证据3年以上； 2）原位肿瘤成功切除，无明确切除病史≥5年的患者。

11.在单采术之前，他接受了以下抗肿瘤治疗：

1. 14天内进行细胞毒性治疗；
2. 在14天或至少5个半衰期（以较短者为准）内接受过小分子靶向治疗、治疗或研究性药物治疗，或使用侵入性研究性医疗器械进行治疗；
3. 21天内用单克隆抗体治疗；
4. 7 天内进行免疫调节剂治疗；
5. 14天内放疗。 12. 筛选期间怀孕或哺乳的女性受试者； 13. 对本研究中使用的主要治疗药物（包括氟达拉滨、环磷酰胺和 PROPHYlaxis）有严重超敏反应的病史 托珠单抗和用于 CRS 的抗感染药物） 14. 未经治疗的脑转移或脑转移症状。 15.需要治疗的心脏病或高血压控制不佳的患者。

16.不稳定或活动性消化性溃疡或消化道出血患者。 17.有器官移植病史或准备器官移植的患者。

18.需要抗凝治疗（如华法林或肝素）的患者。 19.需要长期抗血小板治疗的患者（阿司匹林，剂量>300mg/d；氯吡格雷，剂量>75mg/d） 20.研究开始前4周内接受过大手术或严重损伤，或将要接受大手术的患者在学习期间。

21.筛选前先前抗肿瘤治疗的毒性> 1级（脱发除外）。

22.其他研究者认为不宜纳入的情况