NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) bij de behandeling van gevorderde NKG2DL+/CLDN18.2+ solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die histopathologisch of cytologisch zijn gediagnosticeerd als gevorderde solide tumoren, zoals maagkanker en pancreaskanker. 2. Patiënten falen standaardbehandeling, of kunnen standaardbehandeling niet verdragen, of er is geen standaardbehandeling, de standaardbehandelingsaanbevelingen verwijzen naar de laatste versie van de richtlijnen van het nationale uitgebreide kankernetwerk (NCCN) of de richtlijnen van de Chinese Society of Clinical Oncologie (CSCO); 3. Leeftijd 18-75 jaar; 4. ECOG-score 0-1; 5. Verwachte overleving ≥ 3 maanden; 6. Patiënten moeten voldoen aan stollingsparameters en voldoende perifere veneuze toegang hebben voor aferese, en moeten ook voldoende PBMC hebben om CAR T-cellen te produceren; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (volgens de positieve uitgebreide score van 0-12 punten, positieve SCORE van NKG2DL en CLDN18.2 ≥5) positief bevestigd door immunohistochemie. Biopsieweefsel mag niet ouder zijn dan 2 jaar, zo niet, moet nieuw weefselmateriaal worden verkregen van een recente chirurgische of diagnostische biopsie; 8. In aanmerking komende orgaan- en beenmergfuncties als volgt gedefinieerd:

1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×10^9/L, aantal lymfocyten ≥0,5×10^9/L, aantal bloedplaatjes ≥90×10^9/L, hemoglobine ≥90g/L (geen bloedtransfusie of erytropoëtine binnen 7 dagen);
2. Totaal bilirubine ≤1,5ULN; (Patiënten met het syndroom van Gilbert werden gediagnosticeerd met totaal bilirubine ≤3mg/dL) Serum alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase(AST)≤3ULN (ALAT en ASAT bij patiënten met levermetastasen ≤5ULN);
3. Creatinine ≤1.5ULN of eGFR≥60mL /min (Cockcroft en Gault)
4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,2;
5. Longfunctie: ≤ graad 1 kortademigheid (volgens NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%;
6. Hartfunctie:

Cardiale ejectiefractie (LVEF) gedetecteerd door echocardiografie of MUGA ≥50% 1 maand voor inschrijving. 9. Patiënten moeten meetbare laesies hebben zoals gedefinieerd in RECIST 1.1; 10. Als de patiënt HBsAg-positief of HBcAb-positief is, moet het HBV-DNA < 2000 IE/ml zijn. HBsAg-positieve patiënten. Antivirale therapie moet worden ontvangen volgens de richtlijnen voor preventie en behandeling van chronische hepatitis B 2019.

11.Patiënten begrijpen de test volledig en ondertekenen vrijwillig de geïnformeerde toestemming; 12. Patiënt stemt ermee in om goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. anticonceptiepil, barrière-apparaten, spiraaltjes, gecontra-indiceerde geneesmiddelen) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 13 maanden na de laatste celinfusie, totdat er geen CAR-T-cellen werden gedetecteerd door twee opeenvolgende PCR testen.

Uitsluitingscriteria:

1. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV), Actieve hepatitis B (HBV DNA≥500IU/ml) of hepatitis c (anti-HCV-positief en HCV-RNA hoger dan de detectielimiet van de analysemethode);
2. Patiënten hadden een gentherapie (inclusief CAR-T-celtherapie) of een T-celtherapie gekregen;
3. Patiënten hadden binnen 4 weken voorafgaand aan het onderzoek deelgenomen aan andere geneesmiddelenonderzoeken;
4. Patiënten met een voorgeschiedenis of CT-onderzoek onthulden een actieve tuberculose-infectie binnen 1 jaar vóór inschrijving of patiënten met de diagnose actieve longtuberculose 1 jaar geleden zonder regelmatige behandeling;
5. Patiënten met plotselinge longziekte, interstitiële longziekte, longfibrose, acute longziekte, enz.;
6. Proefpersonen met reeds bestaande of actieve auto-immuunziekten, of patiënten met kans op recidief (bijv. Wolf erythematosus systemisch) Zweren, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, auto-immuunziekte van de schildklier, multiple sclerose, vasculitis, nierglomerulonefritis, enz.), of patiënten bij hoog risico (zoals degenen die een orgaantransplantatie hebben ondergaan en immunosuppressieve therapie nodig hebben). Maar sta toeSubjecten met de volgende ziekten waren ingeschreven:

1) Type 1 diabetespatiënten met stabiele ziekte na een vaste dosis insuline; 2) Alleen auto-immuun hypothyreoïdie bij hormoonsubstitutietherapie 3) Huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen (bijv. 4) Het gebruik van immunosuppressiva, zoals steroïden, moet worden afgebouwd voordat het onderzoek begint als de patiënt bijnieren heeft. Als ze niet werken, kunnen corticosteroïden worden voortgezet ter vervanging van de fysiologische dosis (dosis gelijk aan dag) 7. Een voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen, waaronder medisch slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk) Druk >90 mmHg), en een van de volgende aandoeningen die in de afgelopen 6 maanden optraden: patiënten met QT verlengingssyndroom, screening, fase 12-lead-ECG-resultaten QTc-interval >470 mSEC, congestief hartfalen (New York Heart Association-graad ≥klasse Ⅲ), cardiale angioplastiek en stentplaatsing, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, ernstige aritmie of de door de onderzoeker beoordeelde hartaandoening die kwam niet in aanmerking voor inschrijving.

8. Klinisch symptomatische hersenmetastasen met uitzondering van patiënten met stabiele, asymptomatische hersenmetastasen die 14 dagen lang bestraald of geopereerd zijn.

9. Andere stoornissen van het centrale zenuwstelsel die door de onderzoekers worden geacht de studie te kunnen beïnvloeden: zoals epilepsie/toevallen, cerebrale ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel aantast.

10. Complicerende hematologische maligniteit of andere primaire kwaadaardige solide tumoren, behalve in de volgende gevallen: 1) Patiënten met baarmoederhalskanker of borstkanker accepteerden radicale therapie zonder bewijs van ziekte gedurende meer dan 3 jaar; 2) De orthotope tumor werd met succes verwijderd zonder definitieve resectie bij patiënten met ≥5 jaar bewijs van ziekte.

11. Voorafgaand aan aferese ontving hij de volgende antitumorbehandelingen:

1. Cytotoxische behandeling binnen 14 dagen;
2. gerichte therapie met kleine moleculen hebben gekregen binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, therapie of experimentele medicamenteuze therapie, of behandeling met invasieve medische hulpmiddelen voor onderzoek;
3. Behandeling met monoklonale antilichamen binnen 21 dagen;
4. Immunomodulatortherapie binnen 7 dagen;
5. Radiotherapie binnen 14 dagen. 12. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven tijdens de screeningsperiode; 13. Met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor de primaire therapeutische middelen die in deze studie werden gebruikt, waaronder fludarabine, cyclofosfamide en PROFYlaxis tijdens de voorbehandeling (tocilizumab en anti-infectieuze geneesmiddelen voor CRS) 14. Onbehandelde hersenmetastasen of symptomen van hersenmetastasen. 15.Patiënten met een hartaandoening of slecht gecontroleerde hoge bloeddruk die behandeling nodig hebben.

16.Patiënten met onstabiele of actieve maagzweren of gastro-intestinale bloedingen. 17.Patiënten met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of die zich voorbereiden op orgaantransplantatie.

18.Patiënten die anticoagulantia nodig hebben (bijv. warfarine of heparine). 19.Patiënten die langdurige plaatjesaggregatieremmers nodig hebben (aspirine, dosis >300 mg/dag;clopidogrel, dosis>75 mg/dag) 20.Patiënten hadden 4 weken voor aanvang van het onderzoek een grote operatie of ernstig letsel ondergaan, of zouden een grote operatie ondergaan tijdens de studie.

21. Toxiciteit > graad 1 van eerdere antineoplastische therapie vóór screening (behalve alopecia).

22. Voorwaarden die andere onderzoekers ongeschikt achtten voor opname