NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) v léčbě pokročilých pevných nádorů NKG2DL+/CLDN18.2+

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti diagnostikovaní jako pokročilé solidní nádory histopatologicky nebo cytologicky, jako je rakovina žaludku a rakovina slinivky břišní. 2. Pacienti selhávají při standardní léčbě nebo nemohou tolerovat standardní léčbu nebo neexistuje žádná standardní léčba, standardní léčebná doporučení odkazují na nejnovější verzi pokynů národní komplexní onkologické sítě (NCCN) nebo pokynů čínské společnosti Clinical Onkologie (CSCO); 3. Věk 18-75 let; 4. skóre ECOG 0-1; 5. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce; 6. Pacienti musí splňovat koagulační parametry a mít adekvátní periferní žilní přístup pro aferézu a také musí mít dostatek PBMC k výrobě CAR T buněk; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (podle pozitivního komplexního skóre 0-12 bodů, pozitivního SKÓRE NKG2DL a CLDN18.2 ≥5) pozitivní potvrzeno imunohistochemií. Bioptická tkáň nesmí být delší než 2 roky, pokud ne, musí získat nový tkáňový materiál z nedávné chirurgické nebo diagnostické biopsie; 8. Způsobilé funkce orgánů a kostní dřeně definované takto:

1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×10^9/l, počet lymfocytů ≥0,5×10^9/l, počet krevních destiček ≥90×10^9/l, hemoglobin ≥90 g/l (bez krevní transfuze nebo erytropoetinu do 7 dnů);
2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN; (U pacientů s Gilbertovým syndromem byl diagnostikován celkový bilirubin ≤3 mg/dl) Sérová alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST)≤3ULN(ALT a AST u pacientů s jaterními metastázami ≤5ULN);
3. Kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo eGFR ≥ 60 ml / min (Cockcroft a Gault)
4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,2;
5. Funkce plic: dušnost ≤ 1. stupně (podle NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91 %;
6. Srdeční funkce:

Srdeční ejekční frakce (LVEF) detekovaná echokardiografií nebo MUGA ≥50 % 1 měsíc před zařazením. 9. Pacienti musí mít měřitelné léze, jak je definováno v RECIST 1.1; 10. Pokud je pacient HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní, HBV-DNA by měla být < 2000 IU/ml. HBsAg pozitivní pacienti. Antivirová terapie musí být podána v souladu s pokyny pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B 2019.

11.Pacienti testu plně rozumí a dobrovolně podepisují informovaný souhlas; 12. Pacient souhlasí s používáním schválených antikoncepčních metod (např. antikoncepční pilulky, bariérová zařízení, nitroděložní tělíska, kontraindikovaná léčiva) během studie a po dobu nejméně 13 měsíců po poslední buněčné infuzi, dokud nebudou dvěma po sobě jdoucími PCR detekovány žádné CAR-T buňky. testy.

Kritéria vyloučení:

1. Virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitida B (HBV DNA≥500 IU/ml) nebo hepatitida c (anti-HCV pozitivní a HCV RNA vyšší než detekční limit analytické metody)；
2. Pacienti podstoupili jakoukoli genovou terapii (včetně terapie CAR-T lymfocyty) nebo jakoukoli terapii T lymfocyty；
3. Pacienti se účastnili jiných studií léků během 4 týdnů před studií；
4. Pacienti s anamnézou nebo CT vyšetřením odhalili aktivní tuberkulózní infekci během 1 roku před zařazením nebo pacienti s diagnózou aktivní plicní tuberkulózy před 1 rokem bez pravidelné léčby；
5. Pacienti s náhlým plicním onemocněním, intersticiálním plicním onemocněním, plicní fibrózou, akutním plicním onemocněním atd.;
6. Subjekty s již existujícími nebo aktivními autoimunitními onemocněními nebo s potenciálem pro recidivu (např. systémový Wolf erythematodes), opruzeninami, revmatoidní artritidou, zánětlivým onemocněním střev, autoimunitním onemocněním štítné žlázy, roztroušenou sklerózou, vaskulitidou, ledvinami, glomerulonefritidou atd.) s vysokým rizikem (jako jsou ti, kteří podstoupili transplantaci orgánů a potřebují imunosupresivní léčbu). Ale povolte Subjekty s následujícími nemocemi:

1) Pacienti s diabetem 1. typu se stabilním onemocněním po fixní dávce inzulínu; 2) Pouze autoimunitní hypotyreóza při hormonální substituční terapii 3) Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. ekzém, vyrážka až na 10 % povrchu těla, stříbrné vločky bez očních příznaků Onemocnění atd.); 4) Používání imunosupresiv, jako jsou steroidy, by mělo být před zahájením studie vyřazeno, pokud má pacient nadledvinky. Pokud nejsou funkční, lze pokračovat v podávání kortikosteroidů, aby nahradily fyziologickou dávku (dávka ekvivalentní ≤10 mg prednisonu/ den) 7. Závažné srdeční onemocnění v anamnéze, včetně lékařsky nedostatečně kontrolované hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak), Tlak >90 mmHg) a kterýkoli z následujících stavů, které se vyskytly během posledních 6 měsíců: pacienti s QT prolongační syndrom, screening, výsledky svodového EKG 12. fáze QTc interval >470 mSEC, městnavé srdeční selhání (třída ≥Ⅲ New York Heart Association), srdeční angioplastika a stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, těžká arytmie nebo výzkumník vyhodnotil onemocnění srdce, které neměl nárok na zápis.

8. Klinicky symptomatické mozkové metastázy s výjimkou pacientů se stabilními asymptomatickými mozkovými metastázami léčených radioterapií nebo operací po dobu 14 dnů.

9. Jiné poruchy centrálního nervového systému, u kterých výzkumníci usoudili, že pravděpodobně ovlivní studii: jako je epilepsie/záchvaty, cerebrální ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém.

10. Komplikující hematologická malignita nebo jiné primární zhoubné solidní nádory, kromě následujících případů: 1) Pacienti s rakovinou děložního čípku nebo prsu akceptovali radikální léčbu bez známek onemocnění déle než 3 roky; 2) Ortotopický tumor byl úspěšně odstraněn bez definitivní resekce u pacientů s ≥5 let známky onemocnění.

11. Před aferézou dostal následující protinádorovou léčbu:

1. Cytotoxická léčba do 14 dnů;
2. podstoupili cílenou terapii s malými molekulami během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, co je kratší,Terapie nebo výzkumná léková terapie nebo léčba pomocí invazivních výzkumných zdravotnických prostředků;
3. Léčba monoklonálními protilátkami do 21 dnů;
4. Imunomodulační léčba do 7 dnů;
5. Radioterapie do 14 dnů. 12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící během období screeningu; 13. S anamnézou těžké přecitlivělosti na primární terapeutická činidla použitá v této studii včetně fludarabinu, cyklofosfamidu a PROPHYlaxe během předléčení Tocilizumab a antiinfekční léky na CRS) 14. Neléčené mozkové metastázy nebo příznaky mozkových metastáz. 15. Pacienti se srdečním onemocněním nebo špatně kontrolovaným vysokým krevním tlakem, kteří potřebují léčbu.

16. Pacienti s nestabilními nebo aktivními peptickými vředy nebo gastrointestinálním krvácením. 17.Pacienti, kteří mají v anamnéze transplantaci orgánů nebo se na transplantaci orgánů připravují.

18. Pacienti vyžadující antikoagulační léčbu (např. warfarin nebo heparin). 19. Pacienti vyžadující dlouhodobou protidestičkovou léčbu (aspirin, dávka > 300 mg/den; klopidogrel, dávka > 75 mg/den) 20. Pacienti podstoupili velkou operaci nebo vážné zranění 4 týdny před zahájením studie nebo by podstoupili velkou operaci během studia.

21.Toxicita > stupeň 1 z předchozí antineoplastické léčby před screeningem (kromě alopecie).

22. Podmínky, které ostatní výzkumníci považovali za nevhodné pro zařazení