NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) bei der Behandlung fortgeschrittener solider NKG2DL+/CLDN18.2+-Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die histopathologisch oder zytologisch als fortgeschrittene solide Tumoren diagnostiziert wurden, wie Magenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs. 2. Patienten die Standardbehandlung nicht vertragen oder die Standardbehandlung nicht vertragen oder es keine Standardbehandlung gibt, beziehen sich die Standardbehandlungsempfehlungen auf die neueste Version der Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder der Richtlinien der Chinesischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (CSCO); 3. Alter 18-75 Jahre; 4. ECOG-Score 0-1; 5. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate; 6. Die Patienten müssen die Gerinnungsparameter erfüllen und einen angemessenen peripheren venösen Zugang für die Apherese haben und müssen auch genügend PBMC haben, um CAR-T-Zellen herzustellen; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (entsprechend der positiven Gesamtpunktzahl von 0-12 Punkten, positiver SCORE von NKG2DL und CLDN18.2 ≥5) positiv durch Immunhistochemie bestätigt. Biopsiegewebe darf nicht älter als 2 Jahre sein, andernfalls muss neues Gewebematerial aus einer kürzlich durchgeführten chirurgischen oder diagnostischen Biopsie entnommen werden; 8. Zulässige Organ- und Knochenmarkfunktionen, definiert wie folgt:

1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×10^9/L, Lymphozytenzahl ≥0,5×10^9/L, Thrombozytenzahl ≥90×10^9/L, Hämoglobin ≥90g/L (keine Bluttransfusion oder Erythropoietin innerhalb von 7 Tagen);
2. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​ULN; (Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom wurde ein Gesamtbilirubin von ≤ 3 mg/dl diagnostiziert) Serum-Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ULN (ALT und AST bei Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 ULN);
3. Kreatinin ≤1,5 ​​ULN oder eGFR≥60 ml/min (Cockcroft und Gault)
4. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,2;
5. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ Grad 1 (gemäß NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91 %;
6. Herzfunktion:

Herzauswurffraktion (LVEF), nachgewiesen durch Echokardiographie oder MUGA ≥ 50 % 1 Monat vor der Einschreibung. 9. Patienten müssen messbare Läsionen im Sinne von RECIST 1.1 aufweisen; 10. Wenn der Patient HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv ist, sollte die HBV-DNA < 2000 IE/ml sein. HBsAg-positive Patienten. Eine antivirale Therapie muss gemäß den Richtlinien zur Prävention und Behandlung von chronischer Hepatitis B 2019 erfolgen.

11. Die Patienten verstehen den Test vollständig und unterschreiben freiwillig die Einverständniserklärung; 12. Der Patient erklärt sich damit einverstanden, zugelassene Verhütungsmethoden (z. B. Antibabypillen, Barrierevorrichtungen, Iuds, kontraindizierte Medikamente) während der Studie und für mindestens 13 Monate nach der letzten Zellinfusion anzuwenden, bis keine CAR-T-Zellen durch zwei aufeinanderfolgende PCR nachgewiesen wurden Prüfungen.

Ausschlusskriterien:

1. Humanes Immunschwächevirus (HIV), aktive Hepatitis B (HBV-DNA≥500 IE/ml) oder Hepatitis c (Anti-HCV-positiv und HCV-RNA höher als die Nachweisgrenze der Analysemethode)；
2. Die Patienten hatten eine Gentherapie (einschließlich CAR-T-Zelltherapie) oder eine T-Zelltherapie erhalten;
3. Die Patienten hatten innerhalb von 4 Wochen vor der Studie an anderen Arzneimittelstudien teilgenommen；
4. Patienten mit Anamnese oder CT-Untersuchung zeigten innerhalb von 1 Jahr vor der Aufnahme eine aktive Tuberkulose-Infektion oder Patienten, bei denen vor 1 Jahr ohne regelmäßige Behandlung eine aktive Lungentuberkulose diagnostiziert wurde;
5. Patienten mit plötzlicher Lungenerkrankung, interstitieller Lungenerkrankung, Lungenfibrose, akuter Lungenerkrankung usw.;
6. Subjekte mit vorbestehenden oder aktiven Autoimmunerkrankungen oder solche mit Potenzial für ein Wiederauftreten (z. B. Wolf erythematodes systemische Wunden, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Nieren-Glomerulonephritis usw.) oder Patienten bei hohes Risiko (z. B. diejenigen, die eine Organtransplantation erhalten haben und eine immunsuppressive Therapie benötigen). Aber erlauben Es wurden Probanden mit den folgenden Krankheiten eingeschrieben:

1)Typ-1-Diabetiker mit stabilem Krankheitsverlauf nach einer festen Insulindosis; 2) Nur autoimmune Hypothyreose unter Hormonersatztherapie 3) Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Ekzem, Hautausschlag von bis zu 10 % der Körperoberfläche, Silberflocken ohne Augensymptome Krankheit usw.); 4) Die Anwendung von Immunsuppressiva wie Steroiden sollte vor Beginn der Studie eingestellt werden, wenn der Patient Nebennieren hat. Wenn sie nicht funktionsfähig sind, können Kortikosteroide fortgesetzt werden, um die physiologische Dosis zu ersetzen (Dosis entspricht ≤ 10 mg Prednison/ Tag) 7. Schwere Herzerkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich medizinisch schlecht eingestellter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) und eine der folgenden Erkrankungen, die innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten sind: Patienten mit QT Prolongationssyndrom, Screening, Phase-12-Ableitungs-EKG-Ergebnisse, QTc-Intervall >470 mSEC, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥ Klasse Ⅲ), Herzangioplastie und Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, schwere Arrhythmie oder vom Forscher beurteilte Herzerkrankung, die konnte nicht aufgenommen werden.

8. Klinisch symptomatische Hirnmetastasen mit Ausnahme von Patienten mit stabilen, asymptomatischen Hirnmetastasen, die 14 Tage lang mit Strahlentherapie oder Operation behandelt wurden.

9. Andere Erkrankungen des Zentralnervensystems, die nach Einschätzung der Prüfärzte die Studie wahrscheinlich beeinflussen: wie Epilepsie/Krampfanfälle, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder Autoimmunerkrankung, die das Zentralnervensystem betrifft.

10. Komplizierte hämatologische Malignität oder andere primäre bösartige solide Tumore, außer in den folgenden Fällen: 1) Patienten mit Gebärmutterhals- oder Brustkrebs akzeptierten eine Radikaltherapie ohne Anzeichen einer Krankheit für mehr als 3 Jahre; 2) Der orthotope Tumor wurde ohne definitive Resektion bei Patienten mit ≥ 5 Jahren Anzeichen der Krankheit erfolgreich entfernt.

11. Vor der Apherese erhielt er die folgenden Antitumorbehandlungen:

1. Zytotoxische Behandlung innerhalb von 14 Tagen;
2. innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, eine zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen erhalten haben, eine Therapie oder medikamentöse Prüftherapie oder eine Behandlung mit invasiven medizinischen Prüfgeräten;
3. Behandlung mit monoklonalen Antikörpern innerhalb von 21 Tagen;
4. Immunmodulatortherapie innerhalb von 7 Tagen;
5. Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen. 12. Weibliche Probanden, die während des Screeningzeitraums schwanger sind oder stillen; 13. Mit einer Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegen die primären Therapeutika, die in dieser Studie verwendet wurden, einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid und PROPHYlaxis während der Vorbehandlung Tocilizumab und Antiinfektiva für CRS) 14. Unbehandelte Hirnmetastasen oder Symptome von Hirnmetastasen. 15. Patienten mit Herzerkrankungen oder schlecht kontrolliertem Bluthochdruck, die eine Behandlung benötigen.

16. Patienten mit instabilen oder aktiven Magengeschwüren oder gastrointestinalen Blutungen. 17. Patienten, die eine Organtransplantation in der Vorgeschichte hatten oder sich auf eine Organtransplantation vorbereiten.

18. Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (z. B. Warfarin oder Heparin). 19. Patienten, die eine Langzeittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern benötigen (Aspirin, Dosis > 300 mg/d; Clopidogrel, Dosis > 75 mg/d) 20. Patienten hatten sich 4 Wochen vor Beginn der Studie einer größeren Operation oder schweren Verletzung unterzogen oder würden sich einer größeren Operation unterziehen während des Studiums.

21. Toxizität > Grad 1 durch vorherige antineoplastische Therapie vor dem Screening (außer Alopezie).

22.Bedingungen, die andere Forscher für unangemessen für die Aufnahme hielten