NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) dans le traitement des tumeurs solides NKG2DL+/CLDN18.2+ avancées

Critère d'intégration:

1. Patients diagnostiqués comme des tumeurs solides avancées sur le plan histopathologique ou cytologique, comme le cancer gastrique et le cancer du pancréas. 2. Les patients échouent au traitement standard, ou ne peuvent pas tolérer le traitement standard, ou il n'y a pas de traitement standard, les recommandations de traitement standard se réfèrent à la dernière version des directives du réseau national complet de lutte contre le cancer (NCCN) ou aux directives de la société chinoise de clinique Oncologie (CSCO); 3. Âge 18-75 ans ; 4. Score ECOG 0-1 ; 5. Survie attendue ≥ 3 mois ; 6. Les patients doivent respecter les paramètres de coagulation et avoir un accès veineux périphérique adéquat pour l'aphérèse, et doivent également avoir suffisamment de PBMC pour fabriquer des cellules CAR T ; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (selon le score global positif de 0-12 points, SCORE positif de NKG2DL et CLDN18.2 ≥5) positif confirmé par immunohistochimie. Le tissu de biopsie ne doit pas dater de plus de 2 ans, sinon, doit obtenir du nouveau matériel tissulaire à partir d'une biopsie chirurgicale ou diagnostique récente ; 8. Fonctions éligibles des organes et de la moelle osseuse définies comme suit :

1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×10^9/L, nombre de lymphocytes ≥0,5×10^9/L, nombre de plaquettes ≥90×10^9/L, hémoglobine ≥90g/L (pas de transfusion sanguine ni d'érythropoïétine dans les 7 jours) ;
2. Bilirubine totale ≤1,5 ​​LSN ; (Les patients atteints du syndrome de Gilbert ont reçu un diagnostic de bilirubine totale ≤ 3 mg / dL) Sérum alanineaminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 LSN (ALT et AST chez les patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5 LSN);
3. Créatinine ≤1.5ULN ou eGFR≥60mL/min (Cockcroft et Gault)
4. Rapport international normalisé (INR) ≤1,2 ;
5. Fonction pulmonaire : ≤ dyspnée de grade 1 (selon NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91 % ;
6. Fonction cardiaque :

Fraction d'éjection cardiaque (FEVG) détectée par échocardiographie ou MUGA ≥ 50 % 1 mois avant l'inscription. 9. Les patients doivent avoir des lésions mesurables telles que définies par RECIST 1.1 ; dix. Si le patient est HBsAg positif ou HBcAb positif, l'ADN du VHB doit être < 2000 UI/ml. Patients positifs pour l'AgHBs. Un traitement antiviral doit être reçu conformément aux directives de prévention et de traitement de l'hépatite B chronique 2019.

11.Les patients comprennent parfaitement le test et signent volontairement le consentement éclairé ; 12. Le patient accepte d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées (par exemple, pilules contraceptives, dispositifs de barrière, stérilets, médicaments contre-indiqués) pendant l'étude et pendant au moins 13 mois après la dernière perfusion cellulaire, jusqu'à ce qu'aucune cellule CAR-T ne soit détectée par deux PCR consécutives. essais.

Critère d'exclusion:

1. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B active (ADN du VHB ≥ 500 UI/ml) ou hépatite c (anti-VHC positif et ARN du VHC supérieur à la limite de détection de la méthode d'analyse) ;
2. Les patients avaient reçu une thérapie génique (y compris la thérapie cellulaire CAR-T) ou une thérapie cellulaire T；
3. Les patients avaient participé à d'autres essais de médicaments dans les 4 semaines précédant l'étude；
4. Les patients ayant des antécédents ou un examen par tomodensitométrie ont révélé une infection tuberculeuse active dans l'année précédant l'inscription ou les patients diagnostiqués avec une tuberculose pulmonaire active il y a 1 an sans traitement régulier；
5. Patients atteints d'une maladie pulmonaire soudaine, d'une maladie pulmonaire interstitielle, d'une fibrose pulmonaire, d'une maladie pulmonaire aiguë, etc. ;
6. Sujets atteints de maladies auto-immunes préexistantes ou actives, ou présentant un potentiel de récidive (p. à haut risque (comme ceux qui ont reçu une greffe d'organe et qui ont besoin d'un traitement immunosuppresseur). Mais allowLes sujets atteints des maladies suivantes ont été inscrits :

1) Patients diabétiques de type 1 avec une maladie stable après une dose fixe d'insuline ; 2) Hypothyroïdie auto-immune uniquement sous hormonothérapie substitutive 3) Affections cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, eczéma, éruption cutanée pouvant atteindre 10 % de la surface corporelle, flocons d'argent sans symptômes ophtalmiques Maladie, etc. ); 4) L'utilisation d'immunosuppresseurs, tels que les stéroïdes, doit être arrêtée avant le début de l'étude si le patient a des glandes surrénales. S'ils ne sont pas fonctionnels, les corticostéroïdes peuvent être poursuivis pour remplacer la dose physiologique (dose équivalente à ≤ 10 mg de prednisone/ 7. Des antécédents de maladie cardiaque grave, y compris une hypertension médicalement mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique) Pression > 90 mmHg), et l'une des affections suivantes survenues au cours des 6 derniers mois : patients avec QT syndrome d'allongement cardiaque, dépistage, résultats de l'ECG de dérivation de phase 12, intervalle QTc > 470 mSEC, insuffisance cardiaque congestive (grade de la New York Heart Association ≥ classe Ⅲ), angioplastie cardiaque et pose d'un stent, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, arythmie sévère ou le chercheur a évalué une maladie cardiaque qui n'était pas admissible à l'inscription.

8. Métastases cérébrales cliniquement symptomatiques à l'exception des patients présentant des métastases cérébrales stables et asymptomatiques traités par radiothérapie ou chirurgie pendant 14 jours.

9. Autres troubles du système nerveux central jugés par les investigateurs comme étant susceptibles d'affecter l'essai : tels que l'épilepsie/les convulsions, l'ischémie/l'hémorragie cérébrale, la démence, une maladie cérébelleuse ou une maladie auto-immune affectant le système nerveux central.

10. Complication d'une hémopathie maligne ou d'autres tumeurs solides malignes primitives, sauf dans les cas suivants : 1) Les patients atteints d'un cancer du col de l'utérus ou du sein ont accepté un traitement radical sans signe de maladie pendant plus de 3 ans ; 2) La tumeur orthotopique a été retirée avec succès sans résection définitive chez les patients présentant ≥ 5 ans de signes de maladie.

11.Avant l'aphérèse, il a reçu les traitements antitumoraux suivants :

1. Traitement cytotoxique dans les 14 jours;
2. avoir reçu une thérapie ciblée par petites molécules dans les 14 jours ou au moins 5 demi-vies, selon la période la plus courte, une thérapie ou une thérapie médicamenteuse expérimentale, ou un traitement avec des dispositifs médicaux expérimentaux invasifs ;
3. Traitement avec des anticorps monoclonaux dans les 21 jours ;
4. Traitement immunomodulateur dans les 7 jours ;
5. Radiothérapie dans les 14 jours. 12. Sujets féminins qui sont enceintes ou qui allaitent pendant la période de dépistage ; 13. Avec des antécédents d'hypersensibilité sévère aux principaux agents thérapeutiques utilisés dans cette étude, citons la fludarabine, le cyclophosphamide et la PROPHYlaxie pendant le prétraitement Tocilizumab et les médicaments anti-infectieux pour le SRC) 14.Métastases cérébrales non traitées ou symptômes de métastases cérébrales. 15.Patients souffrant de maladies cardiaques ou d'hypertension artérielle mal contrôlée qui ont besoin d'un traitement.

16. Patients présentant des ulcères peptiques instables ou actifs ou des saignements gastro-intestinaux. 17. Patients ayant des antécédents de transplantation d'organes ou se préparant à une transplantation d'organes.

18. Patients nécessitant un traitement anticoagulant (par exemple, warfarine ou héparine). 19. Patients nécessitant un traitement antiplaquettaire à long terme (aspirine, dose> 300 mg/j ; clopidogrel, dose> 75 mg/j) pendant l'étude.

21.Toxicité > grade 1 du traitement antinéoplasique précédent avant le dépistage (sauf alopécie).

22. Conditions que d'autres chercheurs ont jugées inappropriées pour l'inclusion