NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) nel trattamento dei tumori solidi avanzati NKG2DL+/CLDN18.2+

Criterio di inclusione:

1. Pazienti diagnosticati come tumori solidi avanzati istopatologicamente o citologicamente, come cancro gastrico e cancro del pancreas. 2. I pazienti falliscono il trattamento standard, o non possono tollerare il trattamento standard, o non esiste un trattamento standard, le raccomandazioni sul trattamento standard fanno riferimento all'ultima versione delle linee guida della rete nazionale oncologica globale (NCCN) o alle linee guida della società cinese di clinica Oncologia (CSCO); 3. Età 18-75 anni; 4. Punteggio ECOG 0-1; 5. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi; 6. I pazienti devono soddisfare i parametri di coagulazione e disporre di un adeguato accesso venoso periferico per l'aferesi e devono inoltre disporre di PBMC sufficienti per la produzione di cellule CAR T; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (secondo il punteggio complessivo positivo di 0-12 punti, PUNTEGGIO positivo di NKG2DL e CLDN18.2 ≥5) positivo confermato da immunoistochimica. Il tessuto bioptico non deve essere superiore a 2 anni, in caso contrario, deve ottenere nuovo materiale tissutale da una recente biopsia chirurgica o diagnostica; 8. Funzioni ammissibili degli organi e del midollo osseo definite come segue:

1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×10^9/L, conta linfocitaria ≥0,5×10^9/L, conta piastrinica ≥90×10^9/L, emoglobina ≥90 g/L (nessuna trasfusione di sangue o eritropoietina entro 7 giorni);
2. Bilirubina totale ≤1,5ULN; (Ai pazienti con sindrome di Gilbert è stata diagnosticata una bilirubina totale ≤3mg/dL) Alanineaminotransferasi sierica (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST)≤3ULN(ALT e AST in pazienti con metastasi epatiche ≤5ULN);
3. Creatinina ≤1.5ULN o eGFR≥60mL /min（Cockcroft e Gault）
4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,2;
5. Funzione polmonare: dispnea di grado ≤ 1 (secondo NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%;
6. Funzione cardiaca:

Frazione di eiezione cardiaca (LVEF) rilevata mediante ecocardiografia o MUGA ≥50% 1 mese prima dell'arruolamento. 9. I pazienti devono avere lesioni misurabili come definito da RECIST 1.1; 10. Se il paziente è HBsAg positivo o HBcAb positivo, l'HBV-DNA deve essere < 2000IU/ml. Pazienti HBsAg positivi. La terapia antivirale deve essere ricevuta secondo le linee guida per la prevenzione e il trattamento dell'epatite cronica B 2019.

11.I pazienti comprendono appieno il test e firmano volontariamente il consenso informato; 12. Il paziente accetta di utilizzare metodi contraccettivi approvati (ad es. Pillole anticoncezionali, dispositivi di barriera, iud, farmaci controindicati) durante lo studio e per almeno 13 mesi dopo l'ultima infusione cellulare, fino a quando non sono state rilevate cellule CAR-T da due PCR consecutive test.

Criteri di esclusione:

1. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite attiva B (HBV DNA≥500IU/ml) o epatite c (anti-HCV positivo e HCV RNA superiore al limite di rilevamento del metodo di analisi)；
2. I pazienti avevano ricevuto qualsiasi terapia genica (inclusa la terapia con cellule CAR-T) o qualsiasi terapia con cellule T;
3. I pazienti avevano partecipato ad altri studi sui farmaci entro 4 settimane prima dello studio;
4. Pazienti con anamnesi o esame TC che hanno rivelato un'infezione da tubercolosi attiva entro 1 anno prima dell'arruolamento o pazienti con diagnosi di tubercolosi polmonare attiva 1 anno fa senza trattamento regolare;
5. Pazienti con malattia polmonare improvvisa, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc.;
6. Soggetti con malattie autoimmuni preesistenti o attive, o con potenziale recidiva (ad es. piaghe sistemiche eritematose di Wolf, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite renale, ecc.) o pazienti a ad alto rischio (come quelli che hanno ricevuto trapianti di organi e richiedono una terapia immunosoppressiva). Ma sono stati arruolati soggetti con le seguenti malattie:

1)Pazienti diabetici di tipo 1 con malattia stabile dopo una dose fissa di insulina; 2) Solo ipotiroidismo autoimmune in terapia ormonale sostitutiva 3) Condizioni della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. 4) L'uso di immunosoppressori, come gli steroidi, deve essere gradualmente eliminato prima dell'inizio dello studio se il paziente ha ghiandole surrenali. Se non sono funzionali, i corticosteroidi possono essere continuati per sostituire la dose fisiologica (dose equivalente a ≤10 mg di prednisone/ giorno) 7. Una storia di cardiopatia grave, inclusa ipertensione mal controllata dal punto di vista medico (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg) e una qualsiasi delle seguenti condizioni verificatesi negli ultimi 6 mesi: pazienti con QT sindrome da prolungamento, screening, risultati dell'ECG della derivazione di fase 12 intervallo QTc >470 mSEC, insufficienza cardiaca congestizia (grado New York Heart Association ≥Classe Ⅲ), angioplastica cardiaca e stent, infarto del miocardio, angina pectoris instabile, grave aritmia o il ricercatore ha valutato una cardiopatia che non era idoneo all'iscrizione.

8. Metastasi cerebrali clinicamente sintomatiche ad eccezione dei pazienti con metastasi cerebrali stabili e asintomatiche trattati con radioterapia o intervento chirurgico per 14 giorni.

9. Altri disturbi del sistema nervoso centrale ritenuti dagli investigatori suscettibili di influenzare lo studio: come epilessia/convulsioni, ischemia cerebrale/emorragia, demenza, malattia cerebellare o malattia autoimmune che colpisce il sistema nervoso centrale.

10.Malignità ematologica complicante o altri tumori solidi maligni primitivi, eccetto nei seguenti casi: 1) Pazienti con carcinoma della cervice o della mammella hanno accettato la terapia radicale senza evidenza di malattia per più di 3 anni; 2) Il tumore ortotopico è stato rimosso con successo senza resezione definitiva pazienti con ≥5 anni di evidenza di malattia.

11. Prima dell'aferesi, ha ricevuto i seguenti trattamenti antitumorali:

1. Trattamento citotossico entro 14 giorni;
2. aver ricevuto una terapia mirata a piccole molecole entro 14 giorni o almeno 5 emivite, a seconda di quale sia più breve,Terapia o terapia farmacologica sperimentale o trattamento con dispositivi medici sperimentali invasivi;
3. Trattamento con anticorpi monoclonali entro 21 giorni;
4. Terapia immunomodulante entro 7 giorni;
5. Radioterapia entro 14 giorni. 12. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento durante il periodo di screening; 13. Con una storia di grave ipersensibilità agli agenti terapeutici primari utilizzati in questo studio inclusi fludarabina, ciclofosfamide e PROPHYlaxis durante il pretrattamento Tocilizumab e farmaci anti-infettivi per CRS) 14. Metastasi cerebrali non trattate o sintomi di metastasi cerebrali. 15. Pazienti con malattie cardiache o ipertensione mal controllata che necessitano di trattamento.

16.Pazienti con ulcera peptica instabile o attiva o sanguinamento gastrointestinale. 17. Pazienti che hanno una storia di trapianto di organi o si stanno preparando per il trapianto di organi.

18. Pazienti che richiedono terapia anticoagulante (ad es. warfarin o eparina). 19. Pazienti che richiedono una terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina, dose > 300 mg/die; clopidogrel, dose > 75 mg/die) durante lo studio.

21. Tossicità > grado 1 da precedente terapia antineoplastica prima dello screening (eccetto alopecia).

22. Condizioni che altri ricercatori ritenevano inadeguate per l'inclusione