NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) no Tratamento de Tumores Sólidos Avançados NKG2DL+/CLDN18.2+

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico histopatológico ou citológico de tumores sólidos avançados, como câncer gástrico e câncer pancreático. 2. Os pacientes falham no tratamento padrão, ou não toleram o tratamento padrão, ou não há tratamento padrão, as recomendações de tratamento padrão referem-se à versão mais recente das diretrizes da rede nacional abrangente de câncer (NCCN) ou às diretrizes da sociedade chinesa de clínica Oncologia (CSCO); 3. Idade 18-75 anos; 4. Pontuação ECOG 0-1; 5. Sobrevida esperada ≥ 3 meses; 6. Os pacientes devem atender aos parâmetros de coagulação e ter acesso venoso periférico adequado para aférese, e também devem ter PBMC suficiente para fabricar células CAR T; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (de acordo com a pontuação abrangente positiva de 0-12 pontos, PONTUAÇÃO positiva de NKG2DL e CLDN18.2 ≥5) positivo confirmado por imuno-histoquímica. O tecido da biópsia não deve ter mais de 2 anos, caso contrário, deve-se obter novo material de tecido de uma biópsia cirúrgica ou diagnóstica recente; 8. Funções de órgãos e medula óssea elegíveis definidas da seguinte forma:

1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×10^9/L, contagem de linfócitos ≥0,5×10^9/L, contagem de plaquetas ≥90×10^9/L, hemoglobina ≥90g/L (sem transfusão de sangue ou eritropoetina em 7 dias);
2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN; (Pacientes com síndrome de Gilbert foram diagnosticados com bilirrubina total ≤3mg/dL) Alaninaaminotransferase sérica (ALT) ou aspartato aminotransferase(AST)≤3ULN(ALT e AST em pacientes com metástases hepáticas ≤5ULN);
3. Creatinina ≤1,5ULN ou eGFR≥60mL /min (Cockcroft e Gault)
4. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,2;
5. Função pulmonar: dispnéia ≤ grau 1 (de acordo com NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%;
6. Função cardíaca:

Fração de ejeção cardíaca (LVEF) detectada por ecocardiografia ou MUGA ≥50% 1 mês antes da inscrição. 9. Os pacientes devem apresentar lesões mensuráveis ​​conforme definido pelo RECIST 1.1; 10. Se o paciente for HBsAg positivo ou HBcAb positivo, o HBV-DNA deve ser < 2.000 UI/ml. Pacientes positivos para HBsAg. A terapia antiviral deve ser recebida de acordo com as Diretrizes de Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crônica 2019.

11.Os pacientes compreendem totalmente o teste e assinam voluntariamente o consentimento informado; 12. O paciente concorda em usar métodos anticoncepcionais aprovados (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, dispositivos de barreira, DIU, medicamentos contraindicados) durante o estudo e por pelo menos 13 meses após a última infusão de células, até que nenhuma célula CAR-T tenha sido detectada por duas PCR consecutivas testes.

Critério de exclusão:

1. Vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa (HBV DNA≥500IU/ml) ou hepatite c (anti-HCV positivo e HCV RNA superior ao limite de detecção do método de análise)；
2. Os pacientes receberam qualquer terapia genética (incluindo terapia com células CAR-T) ou qualquer terapia com células T;
3. Os pacientes haviam participado de outros testes com medicamentos nas 4 semanas anteriores ao estudo;
4. Pacientes com história ou exame de TC revelaram infecção por tuberculose ativa dentro de 1 ano antes da inscrição ou pacientes diagnosticados com tuberculose pulmonar ativa há 1 ano sem tratamento regular;
5. Pacientes com doença pulmonar súbita, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, etc;
6. Indivíduos com doenças autoimunes pré-existentes ou ativas, ou aqueles com potencial de recorrência (por exemplo, Wolf eritematoso sistêmico), feridas, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite renal, etc.) alto risco (como aqueles que receberam transplantes de órgãos e necessitam de terapia imunossupressora). Mas permitirIndivíduos com as seguintes doenças foram inscritos:

1)Pacientes diabéticos tipo 1 com doença estável após dose fixa de insulina; 2)Apenas hipotireoidismo autoimune em terapia de reposição hormonal 3)Afecções cutâneas que não requeiram tratamento sistêmico (por exemplo, eczema, erupção cutânea de até 10% da superfície corporal, flocos de prata sem sintomas oftálmicos Doença, etc.); 4)O uso de imunossupressores, como esteroides, deve ser interrompido antes do início do estudo se o paciente tiver glândulas adrenais. dia) 7. Uma história de doença cardíaca grave, incluindo hipertensão medicamente mal controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica) Pressão > 90 mmHg) e qualquer uma das seguintes condições ocorrendo nos últimos 6 meses: pacientes com QT síndrome de prolongamento, triagem, resultados de eletrocardiograma de fase 12 intervalo QTc >470mSEC, insuficiência cardíaca congestiva (grau ≥Classe Ⅲ da New York Heart Association), angioplastia cardíaca e colocação de stent, infarto do miocárdio, angina pectoris instável, arritmia grave ou doença cardíaca avaliada pelo pesquisador que não era elegível para inscrição.

8. Metástases cerebrais clinicamente sintomáticas, com exceção de pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​e assintomáticas tratadas com radioterapia ou cirurgia por 14 dias.

9. Outros distúrbios do sistema nervoso central julgados pelos investigadores como prováveis ​​de afetar o estudo: como epilepsia/convulsões, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou doença autoimune que afeta o sistema nervoso central.

10. Malignidades hematológicas complicadas ou outros tumores sólidos malignos primários, exceto nos seguintes casos: 1) Pacientes com câncer cervical ou de mama aceitaram terapia radical sem evidência de doença por mais de 3 anos; 2) O tumor ortotópico foi removido com sucesso sem ressecção definitiva em pacientes com ≥5 anos de evidência da doença.

11. Antes da aférese, ele recebeu os seguintes tratamentos antitumorais:

1. Tratamento citotóxico em 14 dias;
2. receberam terapia direcionada a moléculas pequenas em 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for mais curto,Terapia ou terapia medicamentosa em investigação ou tratamento com dispositivos médicos invasivos em investigação;
3. Tratamento com anticorpos monoclonais em 21 dias;
4. Terapia imunomoduladora em 7 dias;
5. Radioterapia em 14 dias. 12. Sujeitos do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando durante o período de triagem; 13. Com histórico de hipersensibilidade grave aos principais agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, incluindo fludarabina, ciclofosfamida e PROFILAXIA durante o pré-tratamento Tocilizumabe e medicamentos anti-infecciosos para SRC) 14. Metástases cerebrais não tratadas ou sintomas de metástases cerebrais. 15.Pacientes com doença cardíaca ou hipertensão arterial mal controlada que necessitam de tratamento.

16.Pacientes com úlceras pépticas instáveis ​​ou ativas ou sangramento gastrointestinal. 17.Pacientes com histórico de transplante de órgãos ou em preparação para transplante de órgãos.

18.Pacientes que necessitam de terapia anticoagulante (por exemplo, varfarina ou heparina). 19.Pacientes que necessitam de terapia antiplaquetária de longo prazo (aspirina, dose>300mg/d;clopidogrel,dose>75mg/d) 20.Pacientes foram submetidos a cirurgia de grande porte ou lesão grave 4 semanas antes do início do estudo, ou seriam submetidos a cirurgia de grande porte durante o estudo.

21. Toxicidade > grau 1 de terapia antineoplásica anterior antes da triagem (exceto alopecia).

22. Condições que outros pesquisadores consideraram inadequadas para inclusão