NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) az előrehaladott NKG2DL+/CLDN18.2+ szilárd daganatok kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Olyan betegek, akiknél kórszövettani vagy citológiailag előrehaladott szolid daganatként diagnosztizáltak, mint például gyomorrák és hasnyálmirigyrák. 2. A betegek nem kapják meg a szokásos kezelést, vagy nem tolerálják a szokásos kezelést, vagy nincs standard kezelés, a standard kezelési ajánlások a nemzeti átfogó rákhálózat (NCCN) irányelveinek legújabb verziójára vagy a kínai klinikai társaság iránymutatásaira vonatkoznak. onkológia (CSCO); 3. Életkor 18-75 év; 4. ECOG pontszám 0-1; 5. Várható túlélés ≥ 3 hónap; 6. A betegeknek meg kell felelniük a véralvadási paramétereknek és megfelelő perifériás vénás hozzáféréssel kell rendelkezniük az aferézishez, valamint elegendő PBMC-vel kell rendelkezniük a CAR T-sejtek előállításához; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (a 0-12 pontos pozitív átfogó pontszám, az NKG2DL és a CLDN18.2 pozitív SCORE értéke szerint ≥5) immunhisztokémiával igazolt pozitív. A biopsziás szövet legfeljebb 2 éves lehet, ha nem, új szövetanyagot kell beszerezni egy nemrégiben végzett sebészeti vagy diagnosztikai biopsziából; 8. Az alábbiak szerint meghatározott megfelelő szerv- és csontvelőfunkciók:

1. Abszolút neutrofilszám ≥1,5×10^9/L, limfocitaszám ≥0,5×10^9/l, vérlemezkeszám ≥90×10^9/L, hemoglobin ≥90g/L (7 napon belül nincs vérátömlesztés vagy eritropoetin);
2. Összes bilirubin ≤1,5 ​​ULN; (Gilbert-szindrómás betegeknél a teljes bilirubint ≤3mg/dL) Szérum alanin-amino-transzferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3ULN (ALT és AST májmetasztázisok esetén ≤5ULN);
3. Kreatinin ≤1,5 ​​ULN vagy eGFR≥60 ml/perc (Cockcroft és Gault)
4. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,2;
5. Tüdőfunkció: ≤ 1. fokozatú nehézlégzés (NCI-CTCAE V5.0 szerint), SaO2≥91%;
6. Szívműködés:

Echokardiográfiával vagy MUGA-val kimutatott szívejekciós frakció (LVEF) ≥50% 1 hónappal a felvétel előtt. 9. A betegeknek mérhető elváltozásokkal kell rendelkezniük a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint; 10. Ha a beteg HBsAg-pozitív vagy HBcAb-pozitív, a HBV-DNS-nek <2000IU/ml-nek kell lennie. HBsAg pozitív betegek. Az antivirális kezelést a Krónikus hepatitis B megelőzési és kezelési irányelvei 2019.

11. A betegek teljes mértékben megértik a tesztet, és önként aláírják a tájékozott beleegyező nyilatkozatot; 12. A beteg beleegyezik abba, hogy jóváhagyott fogamzásgátló módszereket (pl. fogamzásgátló tablettát, barrier-elvű eszközt, iud-ot, ellenjavallt gyógyszereket) használ a vizsgálat során és az utolsó sejtinfúziót követően legalább 13 hónapig, amíg két egymást követő PCR-rel nem mutatnak ki CAR-T sejteket. tesztek.

Kizárási kritériumok:

1. Humán immunhiány vírus (HIV), aktív hepatitis B (HBV DNS≥500 NE/ml) vagy hepatitis c (anti-HCV pozitív és a HCV RNS meghaladja az elemzési módszer kimutatási határát)；
2. A betegek bármilyen génterápiát (beleértve a CAR-T sejtterápiát) vagy bármilyen T-sejt-terápiát kaptak.
3. A betegek a vizsgálatot megelőző 4 héten belül más gyógyszerkísérletekben is részt vettek.
4. Az anamnézisben vagy CT-vizsgálattal rendelkező betegeknél a felvétel előtt 1 éven belül aktív tuberkulózis fertőzést tártak fel, vagy olyan betegeknél, akiknél 1 évvel ezelőtt aktív tüdőtuberkulózist diagnosztizáltak rendszeres kezelés nélkül；
5. Hirtelen fellépő tüdőbetegségben, intersticiális tüdőbetegségben, tüdőfibrózisban, akut tüdőbetegségben stb. szenvedő betegek;
6. Már fennálló vagy aktív autoimmun betegségben szenvedő alanyok, vagy olyanok, akiknél fennáll a kiújulás lehetősége (pl. Wolf erythematosus szisztémás) Sebek, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, autoimmun pajzsmirigybetegség, sclerosis multiplex, vasculitis, veseGlomerulonephritis stb.) magas kockázatúak (például azok, akik szervátültetésen estek át, és immunszuppresszív terápiát igényelnek). De a következő betegségekben szenvedő alanyokat vettek fel:

1) 1-es típusú cukorbetegek, akik stabil betegségben szenvednek fix dózisú inzulin után; 2)Csak autoimmun hypothyreosis hormonpótló terápia esetén 3)Bőrbetegségek, amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést (pl. ekcéma, a testfelület 10%-áig terjedő kiütések, ezüstpelyhek szemészeti tünetek nélkül Betegség stb.); 4) Az immunszuppresszánsok, például a szteroidok alkalmazását a vizsgálat megkezdése előtt fokozatosan le kell állítani, ha a betegnek mellékveséke van. Ha ezek nem működnek, a fiziológiás dózist kortikoszteroidokkal lehet helyettesíteni (a dózis ≤10 mg prednizon/ nap) 7. Súlyos szívbetegség, beleértve az orvosilag rosszul kontrollált magas vérnyomást (szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás) Nyomás > 90 Hgmm), és az alábbi állapotok bármelyike, amely az elmúlt 6 hónapban fordult elő: QT-betegek megnyúlási szindróma, szűrés, 12. fázisú elvezetési EKG-eredmények QTc-intervallum >470 mSEC, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association fokozat ≥Ⅲ osztály), szív angioplasztika és stentelés, szívinfarktus, instabil angina pectoris, súlyos aritmia vagy a kutató által megállapított szívbetegség nem volt alkalmas a beiratkozásra.

8. Klinikai tünetekkel járó agyi áttétek, kivéve a stabil, tünetmentes agyi metasztázisokkal rendelkező, 14 napig sugárterápiával vagy műtéttel kezelt betegeket.

9. Egyéb központi idegrendszeri rendellenességek, amelyekről a vizsgálók úgy ítélték meg, hogy valószínűleg befolyásolják a vizsgálatot: például epilepszia/görcsrohamok, agyi ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy a központi idegrendszert érintő autoimmun betegség.

10. Malignus hematológiai vagy más primer rosszindulatú szolid daganatok szövődménye, kivéve az alábbi eseteket: 1) A méhnyak- vagy emlőrákos betegek 3 évnél hosszabb ideig tartó betegségre utaló jel nélkül radikális terápiát fogadtak el; 2) Az ortotopikus daganatot sikeresen eltávolították határozott reszekció nélkül olyan betegeknél, akiknél 5 évnél hosszabb a betegség bizonyítéka.

11. Az aferézis előtt a következő daganatellenes kezelésekben részesült:

1. Citotoxikus kezelés 14 napon belül;
2. kis molekulájú célzott terápiában részesültek 14 napon belül vagy legalább 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, terápia vagy vizsgálati gyógyszeres terápia, vagy invazív vizsgálati orvostechnikai eszközökkel végzett kezelés;
3. Monoklonális antitestekkel végzett kezelés 21 napon belül;
4. Immunmodulátor terápia 7 napon belül;
5. Radioterápia 14 napon belül. 12. A szűrési időszak alatt terhes vagy szoptató női alanyok; 13. A kórelőzményben súlyos túlérzékenység szerepelt a vizsgálatban használt elsődleges terápiás szerekkel szemben, köztük a fludarabinnal, a ciklofoszfamiddal és a PROFILAXIKUS az előkezelés során. Tocilizumab és fertőzésellenes szerek a CRS-hez) 14. Kezeletlen agyi áttétek vagy agyi metasztázisok tünetei. 15. Szívbetegségben vagy rosszul beállított magas vérnyomásban szenvedő betegek, akik kezelésre szorulnak.

16. Instabil vagy aktív peptikus fekélyben vagy gyomor-bélrendszeri vérzésben szenvedő betegek. 17.Betegek, akiknek a kórtörténetében szervátültetés szerepel, vagy szervátültetésre készülnek.

18. Véralvadásgátló kezelést igénylő betegek (például warfarin vagy heparin). 19. Hosszú távú thrombocyta-aggregáció gátló terápiát igénylő betegek (aszpirin, dózis > 300 mg/nap; klopidogrel, dózis > 75 mg/nap) 20. A betegek súlyos műtéten vagy súlyos sérülésen estek át 4 héttel a vizsgálat megkezdése előtt, vagy nagy műtéten esnek át a tanulmányozás során.

21. Toxicitás > 1. fokozat a korábbi daganatellenes kezelésből a szűrés előtt (kivéve alopecia).

22. Olyan feltételek, amelyeket más kutatók nem tartottak megfelelőnek a felvételhez