NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) i behandling av avanserte NKG2DL+/CLDN18.2+ solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter diagnostisert som avanserte solide svulster histopatologisk eller cytologisk, slik som magekreft og kreft i bukspyttkjertelen. 2. Pasienter mislykkes med standardbehandling, eller kan ikke tolerere standardbehandling, eller det er ingen standardbehandling, standardbehandlingsanbefalingene refererer til den siste versjonen av retningslinjene til det nasjonale omfattende kreftnettverket (NCCN) eller retningslinjene til det kinesiske samfunnet for klinisk Onkologi (CSCO); 3. Alder 18-75 år; 4. ECOG-score 0-1; 5. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder; 6. Pasienter må oppfylle koagulasjonsparametere og ha tilstrekkelig perifer venøs tilgang for aferese, og må også ha nok PBMC til å produsere CAR T-celler; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (i henhold til den positive poengsummen på 0-12 poeng, positiv poengsum på NKG2DL og CLDN18.2 ≥5) positiv bekreftet av immunhistokjemi. Biopsivev må ikke være mer enn 2 år, hvis ikke, må skaffe nytt vevsmateriale fra en nylig kirurgisk eller diagnostisk biopsi; 8. Kvalifiserte organ- og benmargsfunksjoner definert som følger:

1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5×10^9/L, lymfocyttantall ≥0,5×10^9/L, blodplateantall ≥90×10^9/L, hemoglobin ≥90g/L (ingen blodoverføring eller erytropoietin innen 7 dager);
2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ULN; (Pasienter med Gilbert syndrom ble diagnostisert med total bilirubin ≤3mg/dL) Serum alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase(AST)≤3ULN(ALT og AST hos pasienter med levermetastaser ≤5ULN);
3. Kreatinin ≤1,5 ​​ULN eller eGFR≥60mL/min (Cockcroft og Gault)
4. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,2;
5. Lungefunksjon: ≤ grad 1 dyspné (i henhold til NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91 %;
6. Hjertefunksjon:

Cardiac ejection fraction (LVEF) oppdaget ved ekkokardiografi eller MUGA ≥50 % 1 måned før innmelding. 9. Pasienter må ha målbare lesjoner som definert av RECIST 1.1; 10. Hvis pasienten er HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv, bør HBV-DNA være < 2000 IE/ml. HBsAg-positive pasienter. Antiviral behandling må mottas i henhold til retningslinjer for forebygging og behandling av kronisk hepatitt B 2019.

11. Pasienter forstår testen fullt ut og signerer frivillig det informerte samtykket; 12. Pasienten godtar å bruke godkjente prevensjonsmetoder (f.eks. p-piller, barriereutstyr, iuds, kontraindiserte legemidler) under studien og i minst 13 måneder etter siste celleinfusjon, inntil ingen CAR-T-celler ble oppdaget ved to påfølgende PCR tester.

Ekskluderingskriterier:

1. Humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B (HBV DNA≥500IU/ml) eller hepatitt c (anti-HCV-positiv og HCV-RNA høyere enn deteksjonsgrensen for analysemetoden)；
2. Pasienter hadde mottatt hvilken som helst genterapi (inkludert CAR-T-celleterapi) eller hvilken som helst T-celleterapi;
3. Pasienter hadde deltatt i andre legemiddelforsøk innen 4 uker før studien;
4. Pasienter med anamnese eller CT-undersøkelse avslørte aktiv tuberkuloseinfeksjon innen 1 år før innrullering eller pasienter diagnostisert med aktiv lungetuberkulose for 1 år siden uten vanlig behandling;
5. Pasienter med plutselig lungesykdom, interstitiell lungesykdom, lungefibrose, akutt lungesykdom, etc;
6. Personer med allerede eksisterende eller aktive autoimmune sykdommer, eller de med potensial for tilbakefall (f.eks. Wolf erythematosus systemisk) sår, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom, multippel sklerose, vaskulitt, nyreGlomerulonefritt eller pasienter ved etc. høy risiko (som de som har fått organtransplantasjoner og trenger immunsuppressiv behandling). Men tillat Emner med følgende sykdommer ble registrert:

1) Type 1 diabetespasienter med stabil sykdom etter en fast dose insulin; 2) Kun autoimmun hypotyreose ved hormonbehandling 3) Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. eksem, utslett på opptil 10 % av kroppsoverflaten, sølvflak uten oftalmiske symptomer Sykdom, etc.); 4) Bruken av immundempende midler, som steroider, bør fases ut før studien starter hvis pasienten har binyrene. Hvis de ikke er funksjonelle, kan kortikosteroider fortsettes for å erstatte den fysiologiske dosen (dose tilsvarende ≤10 mg prednison/ dag) 7. En historie med alvorlig hjertesykdom, inkludert medisinsk dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk) trykk >90 mmHg), og noen av følgende tilstander som har oppstått i løpet av de siste 6 månedene: pasienter med QT forlengelsessyndrom, screening, fase 12-avlednings-EKG-resultater QTc-intervall >470mSEC, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association grad ≥Klasse Ⅲ), hjerteangioplastikk og stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, alvorlig arytmi vurderte hjertesykdom eller forskeren. var ikke kvalifisert for påmelding.

8. Klinisk symptomatiske hjernemetastaser med unntak av pasienter med stabile, asymptomatiske hjernemetastaser behandlet med strålebehandling eller kirurgi i 14 dager.

9. Andre forstyrrelser i sentralnervesystemet som av etterforskerne vurderes å være sannsynlig å påvirke forsøket: slik som epilepsi/anfall, cerebral iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller autoimmun sykdom som påvirker sentralnervesystemet.

10.Kompliserende hematologisk malignitet eller andre primære maligne solide svulster, unntatt i følgende tilfeller: 1) Pasienter med livmorhals- eller brystkreft aksepterte radikal terapi uten tegn på sykdom i mer enn 3 år; 2) Den ortotopiske svulsten ble vellykket fjernet uten definitive reseksjonspasienter med ≥5 års tegn på sykdom.

11. Før aferesen fikk han følgende antitumorbehandlinger:

1. Cytotoksisk behandling innen 14 dager;
2. har mottatt målrettet terapi med små molekyler innen 14 dager eller minst 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, Terapi eller medikamentell undersøkelse, eller behandling med invasive medisinske undersøkelsesutstyr;
3. Behandling med monoklonale antistoffer innen 21 dager;
4. Immunmodulatorbehandling innen 7 dager;
5. Strålebehandling innen 14 dager. 12. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer i løpet av screeningsperioden; 1. 3. Med en historie med alvorlig overfølsomhet overfor de primære terapeutiske midlene som ble brukt i denne studien inkluderte fludarabin, cyklofosfamid og PROPHYlaxis under forbehandling Tocilizumab og anti-infeksjonsmedisiner for CRS) 14.Ubehandlede hjernemetastaser eller symptomer på hjernemetastaser. 15. Pasienter med hjertesykdom eller dårlig kontrollert høyt blodtrykk som trenger behandling.

16. Pasienter med ustabile eller aktive magesår eller gastrointestinal blødning. 17. Pasienter som har en historie med organtransplantasjon eller forbereder seg på organtransplantasjon.

18. Pasienter som trenger antikoagulantbehandling (f.eks. warfarin eller heparin). 19. Pasienter som trenger langvarig blodplatehemmende behandling (aspirin, dose >300 mg/d; klopidogrel, dose > 75 mg/d) 20. Pasienter hadde gjennomgått større operasjoner eller alvorlig skade 4 uker før starten av studien, eller ville gjennomgå større operasjoner under studiet.

21.Toksisitet > grad 1 fra tidligere antineoplastisk behandling før screening (unntatt alopecia).

22. Forhold som andre forskere anså som upassende for inkludering