NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) vid behandling av avancerade NKG2DL+/CLDN18.2+ solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter diagnostiserade som avancerade solida tumörer histopatologiskt eller cytologiskt, såsom magcancer och pankreascancer. 2. Patienter misslyckas med standardbehandling, eller kan inte tolerera standardbehandling, eller så finns det ingen standardbehandling, standardbehandlingsrekommendationerna hänvisar till den senaste versionen av riktlinjerna för det nationella omfattande cancernätverket (NCCN) eller riktlinjerna från det kinesiska samhället för kliniska Onkologi (CSCO); 3. Ålder 18-75 år; 4. ECOG-resultat 0-1; 5. Förväntad överlevnad ≥ 3 månader; 6. Patienter måste uppfylla koagulationsparametrar och ha adekvat perifer venös tillgång för aferes, och måste också ha tillräckligt med PBMC för att tillverka CAR T-celler; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (enligt den positiva övergripande poängen på 0-12 poäng, positiva poäng för NKG2DL och CLDN18.2 ≥5) positiv bekräftad av immunhistokemi. Biopsivävnad får inte vara längre än 2 år, om inte, måste nytt vävnadsmaterial från en nyligen genomförd kirurgisk eller diagnostisk biopsi; 8. Kvalificerade organ- och benmärgsfunktioner definierade enligt följande:

1. Absolut neutrofilantal ≥1,5×10^9/L, lymfocytantal ≥0,5×10^9/L, trombocytantal ≥90×10^9/L, hemoglobin ≥90g/L (ingen blodtransfusion eller erytropoietin inom 7 dagar);
2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ULN; (Patienter med Gilberts syndrom diagnostiserades med totalt bilirubin ≤3mg/dL) Serumalaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas(AST)≤3ULN(ALT och ASAT hos patienter med levermetastaser ≤5ULN);
3. Kreatinin ≤1,5 ​​ULN eller eGFR≥60mL/min (Cockcroft och Gault)
4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,2;
5. Lungfunktion: ≤ grad 1 dyspné (enligt NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%;
6. Hjärtfunktion:

Cardiac ejection fraktion (LVEF) detekterad med ekokardiografi eller MUGA ≥50 % 1 månad före inskrivning. 9. Patienter måste ha mätbara lesioner enligt definitionen i RECIST 1.1; 10. Om patienten är HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv bör HBV-DNA vara < 2000 IE/ml. HBsAg-positiva patienter. Antiviral terapi måste ges enligt riktlinjerna för förebyggande och behandling av kronisk hepatit B 2019.

11.Patienter förstår testet till fullo och undertecknar frivilligt det informerade samtycket; 12. Patienten samtycker till att använda godkända preventivmetoder (t.ex. p-piller, barriäranordningar, iuds, kontraindicerade läkemedel) under studien och i minst 13 månader efter den senaste cellinfusionen, tills inga CAR-T-celler upptäcktes av två på varandra följande PCR tester.

Exklusions kriterier:

1. Humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B (HBV DNA≥500IU/ml) eller hepatit c (anti-HCV-positiv och HCV-RNA högre än detektionsgränsen för analysmetoden)；
2. Patienterna hade fått någon genterapi (inklusive CAR-T-cellterapi) eller någon T-cellsterapi;
3. Patienterna hade deltagit i andra läkemedelsprövningar inom 4 veckor före studien;
4. Patienter med anamnes eller CT-undersökning avslöjade aktiv tuberkulosinfektion inom 1 år före inskrivning eller patienter som diagnostiserades med aktiv lungtuberkulos för ett år sedan utan regelbunden behandling;
5. Patienter med plötslig lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, lungfibros, akut lungsjukdom, etc;
6. Försökspersoner med redan existerande eller aktiva autoimmuna sjukdomar, eller de med potential för återfall (t.ex. Wolf erythematosus systemisk) sår, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, autoimmun sköldkörtelsjukdom, multipel skleros, vaskulit, njure Glomerulonefrit eller patienter vid etc.), hög risk (som de som har fått organtransplantationer och behöver immunsuppressiv behandling). Men tillåt Ämnen med följande sjukdomar registrerades:

1) Typ 1-diabetespatienter med stabil sjukdom efter en fast dos insulin; 2) Endast autoimmun hypotyreos vid hormonbehandling 3) Hudtillstånd som inte kräver systemisk behandling (t.ex. eksem, utslag på upp till 10 % av kroppsytan, silverflingor utan oftalmiska symtom Sjukdom, etc.); 4)Användningen av immunsuppressiva medel, såsom steroider, bör fasas ut innan studien påbörjas om patienten har binjurar. Om de inte fungerar kan kortikosteroider fortsätta för att ersätta den fysiologiska dosen (dos motsvarande ≤10 mg prednison/ dag) 7. En historia av allvarlig hjärtsjukdom, inklusive medicinskt dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck) Tryck >90 mmHg), och något av följande tillstånd som inträffat under de senaste 6 månaderna: patienter med QT förlängningssyndrom, screening, fas 12-avlednings-EKG-resultat QTc-intervall >470 mSEC, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association grad ≥klass Ⅲ), hjärtangioplastik och stenting, hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, svår arytmi bedömd hjärtsjukdom eller forskaren var inte berättigad till inskrivning.

8. Kliniskt symtomatiska hjärnmetastaser med undantag för patienter med stabila, asymtomatiska hjärnmetastaser som behandlats med strålbehandling eller kirurgi under 14 dagar.

9. Andra störningar i centrala nervsystemet som utredarna bedömer sannolikt kommer att påverka prövningen: såsom epilepsi/kramper, cerebral ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller autoimmun sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet.

10.Komplicerande hematologisk malignitet eller andra primära maligna solida tumörer, utom i följande fall: 1) Patienter med livmoderhalscancer eller bröstcancer accepterade radikal terapi utan tecken på sjukdom i mer än 3 år; 2) Den ortotopiska tumören avlägsnades framgångsrikt utan definitiva resektionspatienter med ≥5 års tecken på sjukdom.

11. Före aferesen fick han följande antitumörbehandlingar:

1. Cytotoxisk behandling inom 14 dagar;
2. har erhållit målinriktad behandling med små molekyler inom 14 dagar eller minst 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast, Terapi eller läkemedelsbehandling under prövning, eller behandling med invasiv medicinsk utrustning för prövning;
3. Behandling med monoklonala antikroppar inom 21 dagar;
4. Immunmodulatorbehandling inom 7 dagar;
5. Strålbehandling inom 14 dagar. 12. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar under screeningsperioden; 13. Med en historia av allvarlig överkänslighet mot de primära terapeutiska medlen som användes i denna studie inkluderade fludarabin, cyklofosfamid och PROPHYlaxis under förbehandling Tocilizumab och antiinfektiösa läkemedel mot CRS) 14.Obehandlade hjärnmetastaser eller symtom på hjärnmetastaser. 15.Patienter med hjärtsjukdom eller dåligt kontrollerat högt blodtryck som behöver behandling.

16.Patienter med instabila eller aktiva magsår eller gastrointestinala blödningar. 17.Patienter som har en historia av organtransplantation eller förbereder sig för organtransplantation.

18. Patienter som behöver antikoagulantbehandling (t.ex. warfarin eller heparin). 19.Patienter som behöver långtidsbehandling mot trombocyter (aspirin, dos >300 mg/d; klopidogrel, dos >75 mg/d) 20. Patienter hade genomgått en större operation eller allvarlig skada 4 veckor före studiens början, eller skulle genomgå en större operation under studien.

21. Toxicitet > grad 1 från tidigare antineoplastisk behandling före screening (förutom alopeci).

22. Villkor som andra forskare ansåg olämpliga för inkludering