NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) w leczeniu zaawansowanych guzów litych NKG2DL+/CLDN18.2+

Kryteria przyjęcia:

1. Chorzy zdiagnozowani histopatologicznie lub cytologicznie jako zaawansowani guzy lite, takie jak rak żołądka i trzustki. 2. Pacjenci nie odnoszą standardowego leczenia lub nie tolerują standardowego leczenia lub nie ma standardowego leczenia, zalecenia dotyczące standardowego leczenia odnoszą się do najnowszej wersji wytycznych krajowej kompleksowej sieci onkologicznej (NCCN) lub wytycznych chińskiego stowarzyszenia Clinical Onkologia (CSCO); 3. Wiek 18-75 lat; 4. Wynik ECOG 0-1; 5. Przewidywane przeżycie ≥ 3 miesiące; 6. Pacjenci muszą spełniać parametry krzepnięcia i mieć odpowiedni dostęp do żył obwodowych do aferezy, a także muszą mieć wystarczającą liczbę PBMC do produkcji limfocytów T CAR; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (wg pozytywnej punktacji kompleksowej 0-12 pkt, dodatni SCORE NKG2DL i CLDN18.2 ≥5) pozytywny potwierdzony przez immunohistochemię. Tkanka biopsyjna nie może być dłuższa niż 2 lata, jeśli nie, musi uzyskać nowy materiał tkankowy z niedawnej biopsji chirurgicznej lub diagnostycznej; 8. Kwalifikujące się funkcje narządów i szpiku kostnego określone w następujący sposób:

1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5×10^9/L, liczba limfocytów ≥0,5×10^9/L, liczba płytek krwi ≥90×10^9/L, hemoglobina ≥90g/L (brak transfuzji krwi lub erytropoetyny w ciągu 7 dni);
2. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​GGN; (U pacjentów z zespołem Gilberta zdiagnozowano stężenie bilirubiny całkowitej ≤3mg/dl) Aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3GGN (AlAT i AspAT u pacjentów z przerzutami do wątroby ≤5GGN);
3. Kreatynina ≤1,5 ​​GGN lub eGFR≥60 ml/min (Cockcroft i Gault)
4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,2;
5. Czynność płuc: duszność ≤ 1. stopnia (wg NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%;
6. Czynność serca:

Frakcja wyrzutowa serca (LVEF) wykryta za pomocą echokardiografii lub MUGA ≥50% 1 miesiąc przed włączeniem. 9. Pacjenci muszą mieć mierzalne zmiany chorobowe, jak określono w RECIST 1.1; 10. Jeśli pacjent jest HBsAg dodatni lub HBcAb dodatni, HBV-DNA powinno być < 2000IU/ml. Pacjenci HBsAg z dodatnim wynikiem. Terapia przeciwwirusowa musi być stosowana zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zapobiegania i leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z 2019 r.

11. Pacjenci w pełni rozumieją test i dobrowolnie podpisują świadomą zgodę; 12. Pacjentka zgadza się na stosowanie zatwierdzonych metod antykoncepcji (np. pigułek antykoncepcyjnych, urządzeń barierowych, wkładek domacicznych, leków przeciwwskazanych) w trakcie badania i przez co najmniej 13 miesięcy po ostatniej infuzji komórek, do czasu wykrycia komórek CAR-T w dwóch kolejnych reakcjach PCR testy.

Kryteria wyłączenia:

1. Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV DNA ≥500IU/ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu c (anty-HCV dodatnie i RNA HCV powyżej granicy wykrywalności metody analizy);
2. Pacjenci otrzymali jakąkolwiek terapię genową (w tym terapię komórkową CAR-T) lub jakąkolwiek terapię komórkową T;
3. Pacjenci brali udział w innych badaniach leków w ciągu 4 tygodni przed badaniem;
4. Pacjenci z wywiadem lub badaniem TK, u których stwierdzono czynne zakażenie gruźlicą w ciągu 1 roku przed włączeniem lub pacjenci z rozpoznaniem czynnej gruźlicy płuc 1 rok temu bez regularnego leczenia;
5. Pacjenci z nagłą chorobą płuc, śródmiąższową chorobą płuc, zwłóknieniem płuc, ostrą chorobą płuc itp.;
6. Osoby z istniejącymi wcześniej lub aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi lub z możliwością nawrotu (np. choroba Wolfa rumieniowatego układowego) owrzodzenia, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych nerek itp.) lub pacjenci w wysokiego ryzyka (takich jak osoby, które otrzymały przeszczep narządu i wymagają leczenia immunosupresyjnego). Ale pozwól Zarejestrowano osoby z następującymi chorobami:

1) chorzy na cukrzycę typu 1 ze stabilną chorobą po ustalonej dawce insuliny; 2)Tylko autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy w hormonalnej terapii zastępczej 3)Schorzenia skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. egzema, wysypka do 10% powierzchni ciała, płatki srebra bez objawów ocznych Choroba itp.); 4) Stosowanie leków immunosupresyjnych, takich jak steroidy, należy wycofać przed rozpoczęciem badania, jeśli pacjent ma nadnercza. Jeśli nadnercza nie działają, można kontynuować podawanie kortykosteroidów w celu zastąpienia dawki fizjologicznej (dawka równoważna ≤10 mg prednizonu/ dzień) 7. Ciężka choroba serca w wywiadzie, w tym źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) oraz którykolwiek z poniższych stanów występujący w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pacjenci z odstępem QT zespół przedłużenia, badanie przesiewowe, wyniki odprowadzenia EKG fazy 12, odstęp QTc >470 mSEC, zastoinowa niewydolność serca (stopień ≥klasa Ⅲ według New York Heart Association), angioplastyka serca i stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, ciężka arytmia lub oceniana przez badacza choroba serca, która nie kwalifikował się do wpisu.

8. Klinicznie objawowe przerzuty do mózgu z wyjątkiem chorych ze stabilnymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu leczonych radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym przez 14 dni.

9. Inne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, które zdaniem badaczy mogą mieć wpływ na badanie: takie jak padaczka/napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok mózgowy, demencja, choroba móżdżku lub choroba autoimmunologiczna wpływająca na ośrodkowy układ nerwowy.

10. Powikłania nowotworu hematologicznego lub innych pierwotnych złośliwych guzów litych, z wyjątkiem następujących przypadków: 1) Pacjenci z rakiem szyjki macicy lub piersi zaakceptowali radykalną terapię bez objawów choroby przez ponad 3 lata; 2) Guz ortotopowy został pomyślnie usunięty bez ostatecznej resekcji u pacjentów z objawami choroby od ≥5 lat.

11. Przed aferezą otrzymał następujące leczenie przeciwnowotworowe:

1. Leczenie cytotoksyczne w ciągu 14 dni;
2. otrzymały terapię ukierunkowaną na małe cząsteczki w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy,Terapia lub eksperymentalna terapia lekowa lub leczenie inwazyjnymi eksperymentalnymi urządzeniami medycznymi;
3. Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 21 dni;
4. Terapia immunomodulacyjna w ciągu 7 dni;
5. Radioterapia w ciągu 14 dni. 12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią w okresie przesiewowym; 13. Z wywiadem ciężkiej nadwrażliwości na podstawowe środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu obejmowały fludarabinę, cyklofosfamid i PROFILAKTYKĘ podczas leczenia wstępnego Tocilizumab i leki przeciwinfekcyjne na CRS) 14. Nieleczone przerzuty do mózgu lub objawy przerzutów do mózgu. 15. Pacjenci z chorobami serca lub źle kontrolowanym nadciśnieniem wymagającym leczenia.

16. Pacjenci z niestabilną lub czynną chorobą wrzodową lub krwawieniem z przewodu pokarmowego. 17. Pacjenci po przeszczepie narządu lub przygotowujący się do przeszczepu narządu.

18. Pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (np. warfaryna lub heparyna). 19. Pacjenci wymagający długotrwałej terapii przeciwpłytkowej (aspiryna, dawka >300mg/d; klopidogrel, dawka >75mg/d) 20.Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania lub mieli przejść poważną operację podczas nauki.

21. Toksyczność > 1. stopień wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem łysienia).

22. Warunki, które inni badacze uznali za nieodpowiednie do włączenia