NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) pitkälle edenneiden NKG2DL+/CLDN18.2+ kiinteiden kasvainten hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joille on diagnosoitu histopatologisesti tai sytologisesti edenneet kiinteät kasvaimet, kuten mahasyöpä ja haimasyöpä. 2. Potilaat epäonnistuvat tavanomaisessa hoidossa tai eivät siedä standardihoitoa tai standardihoitoa ei ole, standardihoitosuositukset viittaavat kansallisen kattavan syöpäverkoston (NCCN) ohjeiden uusimpaan versioon tai Kiinan kliinisen järjestön ohjeisiin. Onkologia (CSCO); 3. Ikä 18-75 vuotta; 4. ECOG-pisteet 0-1; 5. Odotettu elossaoloaika ≥ 3 kuukautta; 6. Potilaiden on täytettävä hyytymisparametrit ja heillä on oltava riittävä perifeerinen laskimopääsy afereesia varten, ja heillä on myös oltava riittävästi PBMC:tä CAR T-solujen valmistamiseksi; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (positiivisen kokonaispistemäärän 0–12 pisteen, NKG2DL:n ja CLDN18.2:n positiivisen pistemäärän mukaan ≥5) positiivinen, vahvistettu immunohistokemialla. Biopsian kudos saa olla enintään 2 vuotta vanha, jos ei, uusi kudosmateriaali on hankittava äskettäin tehdystä kirurgisesta tai diagnostisesta biopsiasta; 8. Sopivat elinten ja luuytimen toiminnot seuraavasti:

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5×10^9/l, lymfosyyttien määrä ≥0,5×10^9/l, verihiutaleiden määrä ≥90×10^9/l, hemoglobiini ≥90 g/l (ei verensiirtoa tai erytropoietiinia 7 päivän sisällä);
2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN; (Potilailla, joilla oli Gilbertin oireyhtymä, diagnosoitiin kokonaisbilirubiini ≤ 3 mg/dl) Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3ULN (ALT ja AST potilailla, joilla on maksametastaasit ≤ 5ULN);
3. Kreatiniini ≤ 1,5 ULN tai eGFR ≥ 60 ml / min (Cockcroft ja Gault)
4. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,2;
5. Keuhkojen toiminta: ≤ asteen 1 hengenahdistus (NCI-CTCAE V5.0:n mukaan), SaO2≥91 %;
6. Sydämen toiminta:

Kaikukardiografialla tai MUGA:lla havaittu sydämen ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % 1 kuukausi ennen ilmoittautumista. 9. Potilailla on oltava mitattavissa olevia vaurioita RECIST 1.1:n mukaisesti; 10. Jos potilas on HBsAg- tai HBcAb-positiivinen, HBV-DNA:n tulee olla < 2000IU/ml. HBsAg-positiiviset potilaat.Viruslääkitystä tulee saada kroonisen hepatiitti B:n ehkäisy- ja hoitoohjeiden 2019 mukaisesti.

11. Potilaat ymmärtävät testin täysin ja allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoisen suostumuksen; 12. Potilas suostuu käyttämään hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. ehkäisypillereitä, estelaitteita, iudeja, vasta-aiheisia lääkkeitä) tutkimuksen aikana ja vähintään 13 kuukauden ajan viimeisen soluinfuusion jälkeen, kunnes CAR-T-soluja ei havaittu kahdessa peräkkäisessä PCR:ssä testejä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ihmisen immuunikatovirus (HIV), aktiivinen hepatiitti B (HBV DNA ≥ 500 IU/ml) tai hepatiitti c (anti-HCV-positiivinen ja HCV-RNA korkeampi kuin analyysimenetelmän havaitsemisraja)；
2. Potilaat olivat saaneet mitä tahansa geeniterapiaa (mukaan lukien CAR-T-soluhoito) tai mitä tahansa T-soluhoitoa;
3. Potilaat olivat osallistuneet muihin lääketutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen tutkimusta；
4. Potilaat, joilla on anamneesi tai TT-tutkimus, paljastivat aktiivisen tuberkuloosiinfektion vuoden sisällä ennen ilmoittautumista tai potilaat, joilla on diagnosoitu aktiivinen keuhkotuberkuloosi vuosi sitten ilman säännöllistä hoitoa；
5. Potilaat, joilla on äkillinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkofibroosi, akuutti keuhkosairaus jne.;
6. Potilaat, joilla on olemassa tai aktiivisia autoimmuunisairauksia tai jotka voivat uusiutua (esim. Wolf erythematosus -systeeminen) Haavoja, nivelreumaa, tulehduksellista suolistosairautta, autoimmuunikilpirauhassairautta, multippeliskleroosia, vaskuliittia, munuaisglumerulonefriittia jne.) korkea riski (kuten ne, joille on tehty elinsiirto ja jotka tarvitsevat immunosuppressiivista hoitoa). Mutta salliAiheisiin, joilla oli seuraavat sairaudet, otettiin mukaan:

1) Tyypin 1 diabeetikot, joilla on vakaa sairaus kiinteän insuliiniannoksen jälkeen; 2) Vain autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta hormonikorvaushoidossa 3) Ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. ihottuma, ihottuma jopa 10 % kehon pinnasta, hopeahiutaleet ilman oftalmisia oireita Sairaudet jne.); 4) Immunosuppressanttien, kuten steroidien, käyttö tulee lopettaa asteittain ennen tutkimuksen aloittamista, jos potilaalla on lisämunuaiset. Jos ne eivät toimi, voidaan kortikosteroideja jatkaa fysiologisen annoksen korvaamiseksi (annos vastaa ≤10 mg prednisonia/ päivä) 7. sinulla on aiemmin ollut vaikea sydänsairaus, mukaan lukien lääketieteellisesti huonosti hallittu verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine) > 90 mmHg) ja jokin seuraavista tiloista viimeisen 6 kuukauden aikana: potilaat, joilla on QT pitenemisoireyhtymä, seulonta, vaiheen 12 johto-EKG-tulokset QTc-aika >470 mSEC, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka ≥ luokka Ⅲ), sydämen angioplastia ja stentointi, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, vaikea rytmihäiriö tai tutkijan arvioima sydänsairaus ei ollut oikeutettu ilmoittautumiseen.

8. Kliinisesti oireelliset aivometastaasit, lukuun ottamatta potilaita, joilla on stabiileja, oireettomia aivometastaaseja, joita hoidetaan sädehoidolla tai leikkauksella 14 päivän ajan.

9. Muut keskushermoston häiriöt, joiden tutkijat arvioivat todennäköisesti vaikuttavan tutkimukseen: kuten epilepsia/kohtaukset, aivoiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus tai keskushermostoon vaikuttava autoimmuunisairaus.

10. Komplisoiva hematologinen pahanlaatuinen kasvain tai muut primaariset pahanlaatuiset kiinteät kasvaimet, paitsi seuraavissa tapauksissa: 1) Kohdunkaulan- tai rintasyöpäpotilaat hyväksyivät radikaalin hoidon ilman taudin merkkejä yli 3 vuoden ajan; 2) Ortotooppinen kasvain poistettiin onnistuneesti ilman varmaa resektiota potilailla, joilla oli ≥ 5 vuoden merkkejä taudista.

11. Ennen afereesia hän sai seuraavat kasvainten vastaiset hoidot:

1. Sytotoksinen hoito 14 päivän kuluessa;
2. ovat saaneet pienimolekyylistä kohdennettua hoitoa 14 päivän tai vähintään 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, Hoito- tai tutkimuslääkehoitoa tai hoitoa invasiivisilla tutkimuslääketieteellisillä laitteilla;
3. Hoito monoklonaalisilla vasta-aineilla 21 päivän kuluessa;
4. Immunomodulaattorihoito 7 päivän sisällä;
5. Sädehoito 14 päivän kuluessa. 12. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät seulontajakson aikana; 13. Joilla on ollut vaikea yliherkkyys tässä tutkimuksessa käytetyille ensisijaisille terapeuttisille aineille, joita olivat fludarabiini, syklofosfamidi ja PROFYLAKSIA esihoidon aikana. Tosilitsumabi ja CRS:n infektiolääkkeet) 14. Hoitamattomat aivometastaasit tai aivometastaasien oireet. 15. Potilaat, joilla on sydänsairaus tai huonosti hallinnassa oleva korkea verenpaine, jotka tarvitsevat hoitoa.

16. Potilaat, joilla on epävakaa tai aktiivinen peptinen haava tai maha-suolikanavan verenvuoto. 17. Potilaat, joille on tehty elinsiirto tai jotka valmistautuvat elinsiirtoon.

18. Potilaat, jotka tarvitsevat antikoagulanttihoitoa (esim. varfariinia tai hepariinia). 19. Potilaat, jotka tarvitsevat pitkäaikaista verihiutaleiden vastaista hoitoa (aspiriini, annos > 300 mg/d; klopidogreeli, annos > 75 mg/d) 20. Potilaat olivat läpikäyneet suuren leikkauksen tai vakavan vamman 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua tai joutuivat suureen leikkaukseen tutkimuksen aikana.

21. Toksisuus > luokka 1 aikaisemmasta antineoplastisesta hoidosta ennen seulontaa (paitsi hiustenlähtö).

22.Ehdot, joita muut tutkijat pitivät sopimattomina sisällyttämiseen