NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) til behandling af avancerede NKG2DL+/CLDN18.2+ solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter diagnosticeret som fremskredne solide tumorer histopatologisk eller cytologisk, såsom gastrisk cancer og bugspytkirtelcancer. 2. Patienter fejler standardbehandling eller kan ikke tolerere standardbehandling, eller der er ingen standardbehandling, standardbehandlingsanbefalingerne henviser til den seneste version af retningslinjerne fra det nationale omfattende cancernetværk (NCCN) eller retningslinjerne fra det kinesiske samfund for klinisk Onkologi (CSCO); 3. Alder 18-75 år; 4. ECOG-score 0-1; 5. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder; 6. Patienter skal opfylde koagulationsparametre og have tilstrækkelig perifer venøs adgang til aferese og skal også have nok PBMC til at fremstille CAR T-celler; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (ifølge den positive omfattende score på 0-12 point, positiv SCORE af NKG2DL og CLDN18.2 ≥5) positiv bekræftet af immunhistokemi. Biopsivæv må ikke være mere end 2 år, hvis ikke, skal der hentes nyt vævsmateriale fra en nylig kirurgisk eller diagnostisk biopsi; 8. Berettigede organ- og knoglemarvsfunktioner defineret som følger:

1. Absolut neutrofiltal ≥1,5×10^9/L, lymfocyttal ≥0,5×10^9/L, blodpladetal ≥90×10^9/L, hæmoglobin ≥90g/L (ingen blodtransfusion eller erythropoietin inden for 7 dage);
2. Total bilirubin ≤1,5 ​​ULN; (Patienter med Gilbert syndrom blev diagnosticeret med total bilirubin ≤3mg/dL) Serum alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase(AST)≤3ULN(ALT og AST hos patienter med levermetastaser ≤5ULN);
3. Kreatinin ≤1,5 ​​ULN eller eGFR≥60mL/min (Cockcroft og Gault)
4. International normaliseret ratio (INR) ≤1,2;
5. Lungefunktion: ≤ grad 1 dyspnø (ifølge NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%;
6. Hjertefunktion:

Cardiac ejection fraktion (LVEF) detekteret ved ekkokardiografi eller MUGA ≥50 % 1 måned før indskrivning. 9. Patienter skal have målbare læsioner som defineret af RECIST 1.1; 10. Hvis patienten er HBsAg positiv eller HBcAb positiv, bør HBV-DNA være < 2000 IE/ml. HBsAg-positive patienter.Antiviral behandling skal modtages i henhold til retningslinjerne for forebyggelse og behandling af kronisk hepatitis B 2019.

11.Patienter forstår fuldt ud testen og underskriver frivilligt det informerede samtykke; 12. Patient accepterer at bruge godkendte svangerskabsforebyggende metoder (f.eks. p-piller, barriereanordninger, iuds, kontraindiceret medicin) under undersøgelsen og i mindst 13 måneder efter sidste celleinfusion, indtil ingen CAR-T-celler blev påvist ved to på hinanden følgende PCR tests.

Ekskluderingskriterier:

1. Humant immundefektvirus (HIV), Aktiv hepatitis B (HBV DNA≥500IU/ml) eller hepatitis c (anti-HCV positiv og HCV RNA højere end detektionsgrænsen for analysemetoden)；
2. Patienterne havde modtaget enhver genterapi (inklusive CAR-T-celleterapi) eller enhver T-celleterapi;
3. Patienterne havde deltaget i andre lægemiddelforsøg inden for 4 uger før undersøgelsen;
4. Patienter med anamnese eller CT-undersøgelse afslørede aktiv tuberkuloseinfektion inden for 1 år før indskrivning eller patienter diagnosticeret med aktiv lungetuberkulose for 1 år siden uden regelmæssig behandling;
5. Patienter med pludselig lungesygdom, interstitiel lungesygdom, lungefibrose, akut lungesygdom, etc;
6. Forsøgspersoner med allerede eksisterende eller aktive autoimmune sygdomme, eller dem med potentiale for recidiv (f.eks. Wolf erythematosus systemisk) sår, leddegigt, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, multipel sklerose, vaskulitis, nyreGlomerulonephritis, etc.), høj risiko (såsom dem, der har modtaget organtransplantationer og kræver immunsuppressiv behandling). Men tillad Emner med følgende sygdomme blev tilmeldt:

1) Type 1-diabetespatienter med stabil sygdom efter en fast dosis insulin; 2) Kun autoimmun hypothyroidisme ved hormonsubstitutionsbehandling 3) Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. eksem, udslæt på op til 10 % af kropsoverfladen, sølvflager uden oftalmiske symptomer Sygdom osv.); 4) Brugen af ​​immunsuppressiva, såsom steroider, bør udfases, før undersøgelsen begynder, hvis patienten har binyrer. Hvis de ikke er funktionelle, kan kortikosteroider fortsættes for at erstatte den fysiologiske dosis (dosis svarende til ≤10 mg prednison/ dag) 7. En historie med alvorlig hjertesygdom, inklusive medicinsk dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk) Tryk >90 mmHg), og en af ​​følgende tilstande, der er opstået inden for de seneste 6 måneder: patienter med QT forlængelsessyndrom, screening, fase 12-aflednings-EKG-resultater QTc-interval >470mSEC, kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association grad ≥Klasse Ⅲ), hjerteangioplastik og stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, alvorlig arytmi, vurderet hjertesygdom eller forskeren ikke var berettiget til optagelse.

8. Klinisk symptomatiske hjernemetastaser med undtagelse af patienter med stabile, asymptomatiske hjernemetastaser behandlet med strålebehandling eller operation i 14 dage.

9. Andre lidelser i centralnervesystemet, som af efterforskerne vurderes til at kunne påvirke forsøget: såsom epilepsi/kramper, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller autoimmun sygdom, der påvirker centralnervesystemet.

10.Komplicerende hæmatologisk malignitet eller andre primære maligne solide tumorer, undtagen i følgende tilfælde: 1) Patienter med livmoderhals- eller brystkræft accepterede radikal terapi uden tegn på sygdom i mere end 3 år; 2) Den ortotopiske tumor blev med succes fjernet uden deciderede resektionspatienter med ≥5 års tegn på sygdom.

11.Før aferesen modtog han følgende antitumorbehandlinger:

1. Cytotoksisk behandling inden for 14 dage;
2. har modtaget målrettet småmolekylebehandling inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, Terapi eller lægemiddelbehandling, eller behandling med invasivt medicinsk udstyr til undersøgelse;
3. Behandling med monoklonale antistoffer inden for 21 dage;
4. Immunmodulatorbehandling inden for 7 dage;
5. Strålebehandling inden for 14 dage. 12. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer i screeningsperioden; 13. Med en anamnese med svær overfølsomhed over for de primære terapeutiske midler, der blev brugt i denne undersøgelse, inkluderede fludarabin, cyclophosphamid og PROPHYlaxis under forbehandling Tocilizumab og anti-infektionsmedicin mod CRS) 14.Ubehandlede hjernemetastaser eller symptomer på hjernemetastaser. 15.Patienter med hjertesygdomme eller dårligt kontrolleret forhøjet blodtryk, som har behov for behandling.

16.Patienter med ustabile eller aktive mavesår eller gastrointestinal blødning. 17.Patienter, der har haft organtransplantation eller forbereder sig på organtransplantation.

18.Patienter, der kræver antikoagulantbehandling (f.eks. warfarin eller heparin). 19.Patienter, der har behov for langvarig trombocythæmmende behandling (aspirin, dosis>300mg/d;clopidogrel,dosis>75mg/d) 20.Patienter havde gennemgået en større operation eller alvorlig skade 4 uger før starten af ​​undersøgelsen, eller ville gennemgå en større operation under studiet.

21.Toksicitet > grad 1 fra tidligere antineoplastisk behandling før screening (undtagen alopeci).

22. Betingelser, som andre forskere fandt uhensigtsmæssige til medtagelse