NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) en el tratamiento de tumores sólidos avanzados NKG2DL+/CLDN18.2+

Criterios de inclusión:

1. Pacientes diagnosticados como tumores sólidos avanzados histopatológica o citológicamente, como cáncer gástrico y cáncer de páncreas. 2. Los pacientes fallan en el tratamiento estándar, o no pueden tolerar el tratamiento estándar, o no existe un tratamiento estándar, las recomendaciones de tratamiento estándar se refieren a la última versión de las pautas de la red nacional integral del cáncer (NCCN) o las pautas de la Sociedad China de Clínica. Oncología (CSCO); 3. Edad 18-75 años; 4. Puntuación ECOG 0-1; 5. Supervivencia esperada ≥ 3 meses; 6. Los pacientes deben cumplir con los parámetros de coagulación y tener un acceso venoso periférico adecuado para la aféresis, y también deben tener suficientes PBMC para fabricar células CAR T; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (según la puntuación integral positiva de 0-12 puntos, PUNTUACIÓN positiva de NKG2DL y CLDN18.2 ≥5) positivo confirmado por Inmunohistoquímica. El tejido de la biopsia no debe tener más de 2 años, si no, debe obtener material de tejido nuevo de una biopsia quirúrgica o de diagnóstico reciente; 8. Funciones elegibles de órganos y médula ósea definidas como sigue:

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×10^9/L, recuento de linfocitos ≥0,5×10^9/L, recuento de plaquetas ≥90×10^9/L, hemoglobina ≥90g/L (sin transfusión de sangre o eritropoyetina en 7 días);
2. Bilirrubina total ≤1,5LSN; (Los pacientes con síndrome de Gilbert fueron diagnosticados con bilirrubina total ≤ 3 mg/dl) Alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 LSN (ALT y AST en pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 LSN);
3. Creatinina ≤1.5ULN o eGFR≥60mL /min (Cockcroft y Gault)
4. Razón internacional normalizada (INR) ≤1,2;
5. Función pulmonar: ≤ disnea grado 1 (según NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%;
6. Función cardíaca:

Fracción de eyección cardíaca (FEVI) detectada por ecocardiografía o MUGA ≥50% 1 mes antes de la inscripción. 9. Los pacientes deben tener lesiones medibles según lo definido por RECIST 1.1; 10 Si el paciente es HBsAg positivo o HBcAb positivo, el ADN del VHB debe ser < 2000 UI/ml. Pacientes HBsAg positivos. La terapia antiviral debe recibirse de acuerdo con las Pautas de prevención y tratamiento de la hepatitis B crónica 2019.

11. Los pacientes comprenden completamente la prueba y firman voluntariamente el consentimiento informado; 12. El paciente acepta usar métodos anticonceptivos aprobados (p. ej., píldoras anticonceptivas, dispositivos de barrera, diu, medicamentos contraindicados) durante el estudio y durante al menos 13 meses después de la última infusión de células, hasta que no se detecten células CAR-T en dos PCR consecutivas. pruebas

Criterio de exclusión:

1. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa (ADN del VHB ≥500 UI/ml) o hepatitis c (anti-VHC positivo y ARN del VHC superior al límite de detección del método de análisis);
2. Los pacientes habían recibido cualquier terapia génica (incluida la terapia con células CAR-T) o cualquier terapia con células T;
3. Los pacientes habían participado en otros ensayos de medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores al estudio;
4. Los pacientes con antecedentes o examen de TC revelaron una infección tuberculosa activa dentro del año anterior al enrolamiento o pacientes diagnosticados con tuberculosis pulmonar activa hace 1 año sin tratamiento regular;
5. Pacientes con enfermedad pulmonar súbita, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc.;
6. Sujetos con enfermedades autoinmunes preexistentes o activas, o aquellas con potencial de recurrencia (p. ej., llagas eritematosas sistémicas de Wolf, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis renal, etc.), o pacientes en alto riesgo (como aquellos que han recibido trasplantes de órganos y requieren terapia inmunosupresora). Pero se inscribieron sujetos con las siguientes enfermedades:

1) Pacientes diabéticos tipo 1 con enfermedad estable después de una dosis fija de insulina; 2) Solo hipotiroidismo autoinmune en terapia de reemplazo hormonal 3) Afecciones de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, eczema, erupción de hasta el 10% de la superficie corporal, escamas de plata sin síntomas oftálmicos Enfermedad, etc.); 4) El uso de inmunosupresores, como los esteroides, debe retirarse antes de comenzar el estudio si el paciente tiene glándulas suprarrenales. Si no son funcionales, se puede continuar con los corticoides en sustitución de la dosis fisiológica (dosis equivalente a ≤ 10 mg de prednisona/ día) 7. Antecedentes de enfermedad cardíaca grave, incluida hipertensión mal controlada médicamente (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica) Presión arterial >90 mmHg) y cualquiera de las siguientes afecciones que se hayan presentado en los últimos 6 meses: pacientes con QT síndrome de prolongación cardíaca, cribado, resultados de ECG de fase 12, intervalo QTc >470 mSEC, insuficiencia cardíaca congestiva (grado ≥ Clase Ⅲ de la New York Heart Association), angioplastia cardíaca y colocación de stent, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, arritmia grave o enfermedad cardíaca evaluada por el investigador que no era elegible para la inscripción.

8. Metástasis cerebrales clínicamente sintomáticas con la excepción de pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas estables tratados con radioterapia o cirugía durante 14 días.

9. Otros trastornos del sistema nervioso central que los investigadores consideren probable que afecten al ensayo: como epilepsia/convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central.

10. Complicación de neoplasia hematológica maligna u otros tumores sólidos malignos primarios, excepto en los siguientes casos: 1) Pacientes con cáncer de cuello uterino o de mama aceptaron terapia radical sin evidencia de enfermedad por más de 3 años; 2) El tumor ortotópico se eliminó con éxito sin resección definitiva en pacientes con ≥5 años de evidencia de enfermedad.

11. Previo a la aféresis, recibió los siguientes tratamientos antitumorales:

1. Tratamiento citotóxico dentro de los 14 días;
2. han recibido terapia dirigida de moléculas pequeñas dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias, lo que sea más corto, Terapia o terapia farmacológica en investigación, o tratamiento con dispositivos médicos invasivos en investigación;
3. Tratamiento con anticuerpos monoclonales dentro de los 21 días;
4. Terapia inmunomoduladora dentro de los 7 días;
5. Radioterapia dentro de los 14 días. 12. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando durante el período de selección; 13 Con antecedentes de hipersensibilidad grave a los principales agentes terapéuticos utilizados en este estudio, incluidos fludarabina, ciclofosfamida y PROFILAXIA durante el pretratamiento Tocilizumab y medicamentos antiinfecciosos para CRS) 14. Metástasis cerebrales no tratadas o síntomas de metástasis cerebrales. 15.Pacientes con cardiopatías o hipertensión arterial mal controlada que necesiten tratamiento.

16. Pacientes con úlceras pépticas inestables o activas o sangrado gastrointestinal. 17.Pacientes que tienen antecedentes de trasplante de órganos o se están preparando para un trasplante de órganos.

18.Pacientes que requieren terapia anticoagulante (p. ej., warfarina o heparina). 19.Pacientes que requieren tratamiento antiagregante plaquetario a largo plazo (aspirina, dosis > 300 mg/d; clopidogrel, dosis > 75 mg/d) 20. Pacientes que hayan sido sometidos a cirugía mayor o lesiones graves 4 semanas antes del inicio del estudio, o que vayan a someterse a una cirugía mayor durante el estudio.

21. Toxicidad > grado 1 por tratamiento antineoplásico previo antes de la selección (excepto alopecia).

22. Condiciones que otros investigadores consideraron inapropiadas para su inclusión