NKG2D/CLDN18.2 CAR-T(KD-496) в лечении распространенных солидных опухолей NKG2DL+/CLDN18.2+

Критерии включения:

1. Пациенты, у которых гистопатологически или цитологически диагностированы запущенные солидные опухоли, такие как рак желудка и рак поджелудочной железы. 2. Пациенты не справляются со стандартным лечением, или не могут переносить стандартное лечение, или стандартное лечение отсутствует, рекомендации по стандартному лечению относятся к последней версии рекомендаций Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) или рекомендаций Китайского общества клинических Онкология (CSCO); 3. Возраст 18-75 лет; 4. Оценка по шкале ECOG 0-1; 5. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев; 6. Пациенты должны соответствовать параметрам коагуляции и иметь адекватный периферический венозный доступ для афереза, а также должны иметь достаточное количество РВМС для производства CAR Т-клеток; 7. NKG2DL/CLDN18.2 (согласно положительной комплексной оценке 0-12 баллов, положительной SCORE NKG2DL и CLDN18.2 ≥5) положительный результат, подтвержденный иммуногистохимией. Биопсия ткани должна быть не старше 2 лет, в противном случае необходимо получить новый тканевый материал из недавней хирургической или диагностической биопсии; 8. Приемлемые функции органов и костного мозга определяются следующим образом:

1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л, количество лимфоцитов ≥0,5×10^9/л, количество тромбоцитов ≥90×10^9/л, гемоглобин ≥90 г/л (без переливания крови или эритропоэтина в течение 7 дней);
2. Общий билирубин ≤1,5 ​​ВГН; (У пациентов с синдромом Жильбера был диагностирован общий билирубин ≤3 мг/дл) Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови ≤3ВГН (АЛТ и АСТ у пациентов с метастазами в печень ≤5ВГН);
3. Креатинин ≤1,5 ​​ВГН или рСКФ ≥60 мл/мин (Cockcroft and Gault)
4. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,2;
5. Функция легких: одышка ≤ 1 степени (согласно NCI-CTCAE V5.0), SaO2≥91%;
6. Сердечная функция:

Фракция сердечного выброса (ФВЛЖ), обнаруженная с помощью эхокардиографии или MUGA ≥50% за 1 месяц до включения в исследование. 9. Пациенты должны иметь поддающиеся измерению поражения в соответствии с RECIST 1.1; 10. Если пациент является HBsAg-положительным или HBcAb-положительным, HBV-ДНК должен быть < 2000 МЕ/мл. HBsAg-положительные пациенты. Противовирусную терапию необходимо получать в соответствии с Руководством по профилактике и лечению хронического гепатита В 2019 г.

11.Пациенты полностью понимают тест и добровольно подписывают информированное согласие; 12. Пациент соглашается использовать утвержденные методы контрацепции (например, противозачаточные таблетки, барьерные устройства, внутриматочная спираль, противопоказанные препараты) во время исследования и в течение не менее 13 месяцев после последней инфузии клеток, пока не будут обнаружены CAR-T-клетки двумя последовательными ПЦР. тесты.

Критерий исключения:

1. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В (ДНК ВГВ ≥500 МЕ/мл) или гепатит С (анти-ВГС положительный и РНК ВГС выше предела обнаружения метода анализа);
2. Пациенты получали любую генную терапию (включая терапию CAR-T-клетками) или любую Т-клеточную терапию;
3. Пациенты участвовали в испытаниях других препаратов в течение 4 недель до исследования；
4. Пациенты, у которых в анамнезе или при КТ-обследовании выявлена ​​активная туберкулезная инфекция в течение 1 года до включения в исследование, или пациенты, у которых 1 год назад был диагностирован активный туберкулез легких без регулярного лечения;
5. Пациенты с внезапным заболеванием легких, интерстициальным заболеванием легких, легочным фиброзом, острым заболеванием легких и т. д.;
6. Субъекты с ранее существовавшими или активными аутоиммунными заболеваниями или с потенциальным рецидивом (например, системная красная волчанка), язвы, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз, васкулит, почечный гломерулонефрит и т. д.) или пациенты в высокий риск (например, те, кто получил трансплантацию органов и нуждается в иммуносупрессивной терапии). Но были зачислены субъекты со следующими заболеваниями:

1) пациенты с диабетом 1 типа со стабильным заболеванием после введения фиксированной дозы инсулина; 2)Только аутоиммунный гипотиреоз на заместительной гормональной терапии 3)Кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, экзема, сыпь до 10% поверхности тела, серебристые чешуйки без офтальмологических симптомов Болезни и др.); 4) Использование иммунодепрессантов, таких как стероиды, должно быть прекращено до начала исследования, если у пациента есть надпочечники. Если они не функционируют, кортикостероиды могут быть продолжены для замены физиологической дозы (доза, эквивалентная ≤10 мг преднизолона/ день) 7. Тяжелое заболевание сердца в анамнезе, включая плохо контролируемую с медицинской точки зрения артериальную гипертензию (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление) Давление > 90 мм рт. ст.), а также любое из следующих состояний, имевших место в течение последних 6 месяцев: пациенты с интервалом QT синдром пролонгации, скрининг, результаты ЭКГ в фазе 12, интервал QTc > 470 мсек, застойная сердечная недостаточность (класс ≥класса Ⅲ по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), ангиопластика и стентирование сердца, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тяжелая аритмия или заболевание сердца, выявленное исследователем, которое не имел права на зачисление.

8. Клинически симптоматические метастазы в головной мозг, за исключением пациентов со стабильными бессимптомными метастазами в головной мозг, получавших лучевую терапию или хирургическое вмешательство в течение 14 дней.

9. Другие расстройства центральной нервной системы, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на ход исследования: например, эпилепсия/припадки, церебральная ишемия/кровоизлияние, деменция, мозжечковая болезнь или аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему.

10.Осложнение гематологической злокачественности или других первично злокачественных солидных опухолей, за исключением следующих случаев: 1) больные раком шейки матки или молочной железы получали радикальную терапию без признаков заболевания более 3 лет; 2) Ортотопическая опухоль была успешно удалена без определенной резекции у пациентов с признаками заболевания ≥5 лет.

11. До афереза ​​получал следующие противоопухолевые препараты:

1. Цитотоксическое лечение в течение 14 дней;
2. получали низкомолекулярную таргетную терапию в течение 14 дней или не менее 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, терапию или исследуемую лекарственную терапию, или лечение инвазивными исследуемыми медицинскими устройствами;
3. Лечение моноклональными антителами в течение 21 дня;
4. Иммуномодулирующая терапия в течение 7 дней;
5. Лучевая терапия в течение 14 дней. 12. Субъекты женского пола, беременные или кормящие грудью в период скрининга; 13. Имея в анамнезе тяжелую гиперчувствительность к основным терапевтическим агентам, использованным в этом исследовании, включая флударабин, циклофосфамид и ПРОФИЛаксис во время предварительного лечения тоцилизумабом и противоинфекционными препаратами для ХРС) 14. Нелеченые метастазы в головной мозг или симптомы метастазов в головной мозг. 15. Пациенты с сердечными заболеваниями или плохо контролируемым высоким кровяным давлением, нуждающиеся в лечении.

16. Пациенты с нестабильными или активными пептическими язвами или желудочно-кишечными кровотечениями. 17. Пациенты, перенесшие трансплантацию органов в анамнезе или готовящиеся к трансплантации органов.

18. Пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия (например, варфарин или гепарин). 19. Пациенты, нуждающиеся в длительной антитромбоцитарной терапии (аспирин, доза> 300 мг / сут; клопидогрел, доза> 75 мг / сут). 20. Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезную травму за 4 недели до начала исследования, или подвергшиеся серьезной операции. во время учебы.

21. Токсичность > 1 степени от предшествующей противоопухолевой терапии до скрининга (за исключением алопеции).

22. Условия, которые другие исследователи сочли неподходящими для включения