T-reg 功能变化：一种新的免疫调节作用，潜在的他汀类药物对致死性前列腺癌的益处
研究概览
详细说明
先前的研究表明，他汀类药物的使用与患致命性前列腺癌的风险之间始终存在强烈的负相关关系，并且使用时间越长，保护作用就越强。 此外，在患有临床局限性前列腺癌的男性中，他汀类药物与进展为转移和死于前列腺癌的风险降低有关。 为了使他汀类药物具有作为化学预防和治疗（辅助）药物的临床效用，需要对他汀类药物与肿瘤微环境相互作用的机制进行额外的表征。 他汀类药物已被证明可抑制 T 调节细胞 (T-reg) 免疫抑制功能所需的 Yes 相关蛋白 (YAP) 核转位和转录激活（通过 YAP 磷酸化）。 YAP 是免疫抑制微环境的关键调节因子，有助于 T-reg 分化和免疫抑制功能以及抗肿瘤 T 细胞反应。
辛伐他汀是一种推荐用于降低胆固醇的中等强度他汀类药物治疗方案，之前被证明具有很强的细胞质 YAP 螯合活性。 该试验旨在研究每天口服 40 毫克辛伐他汀对 YAP 介导的 T-reg 功能障碍和抗肿瘤免疫反应的影响。 符合条件的患者包括新诊断为经病理证实为中度（T2b 期，或 Gleason 7 或 PSA 10-20ng/mL）或高风险（T2c 期或 PSA >/= 20 ng/mL，或 Gleason）的局限性前列腺癌的男性>/= 8) 活检时生化复发；目前未服用他汀类药物的人计划进行前列腺切除术。 对于该试验，52 名患者将以 1:1 的比例随机分配到他汀类药物组或对照组。 随机序列将由计算机生成，使用随机块和随机治疗分配的隐藏分配（例如，他汀类药物或对照），并将按种族（黑人与非西班牙裔白人）和 BMI（<30 与≥30）分层。 随机分配到他汀类药物组的患者将接受中等强度的辛伐他汀（40mg，天）治疗八周，直至前列腺切除术之日。 随机分配到对照组的患者将不会接受任何干预，这不是安慰剂对照试验，参与者和研究人员也不会被掩盖。 两组患者将在基线和八周后研究结束时接受标准临床实验室评估，以根据从基线到八周随访结束时胆固醇和炎症生物标志物的变化评估依从性。 多重免疫荧光将用于评估前列腺内 YAP 介导的 T-reg 功能障碍（具有磷酸化 YAP 的 FOXP3+ T-reg 数量）和前列腺内抗肿瘤免疫反应（CD4+ 和 CD8+ T 细胞的计数和密度）从包含指数肿瘤的肿瘤块中获得的整个肿瘤切片（即最大和/或最高格里森总和）。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Alan Brisendine
- 电话号码：843-792-9007
- 邮箱：brisend@musc.edu
研究联系人备份
- 姓名：Jasmin M Brooks
- 电话号码：8439067139
- 邮箱：brooksjm@musc.edu
学习地点
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- 尚未招聘
- Emory University
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接触：
- John Pattaras, MD
- 电话号码：(404) 778-4898
- 邮箱：jpattar@emory.edu
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接触：
- Sierra Thomson
- 邮箱：sierra.williams@emory.edu
-
首席研究员：
- John Pattaras, MD
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South Carolina
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Charleston、South Carolina、美国、29425
- 招聘中
- Hollings Cancer Center at Medical University of South Carolina
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接触：
- Jasmin Brooks
- 邮箱：brooksjm@musc.edu
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接触：
- Alan Brisendine, CCRP
- 电话号码：843-792-9007
- 邮箱：brisend@musc.edu
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首席研究员：
- Michael Marrone, PhD
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副研究员：
- Stephen Savage, MD
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 经病理证实的局限性前列腺癌确定为中度（T2b 期，或 Gleason 7，或 PSA 10-20 ng/mL）或高风险（T2c 期，或 PSA >/=20 ng/mL，或 Gleason >/ =8) 活检时生化复发
- 选择接受前列腺切除术；
- 能够提供书面知情同意书并愿意完成研究程序。
排除标准：
- 当前使用他汀类药物或使用非他汀类降脂药物（贝特类药物、胆汁酸螯合剂或烟酸）；
目前使用的药物禁忌与 40mg 辛伐他汀同时使用：
- 吉非罗齐
- 环孢菌素
- 达那唑
- CYP3A4抑制剂：伊曲康唑；酮康唑;泊沙康唑;红霉素;克拉霉素；泰利霉素; HIV蛋白酶抑制剂；波普瑞韦；特拉匹韦；奈法唑酮
当前使用需要较低剂量辛伐他汀的药物尚未被列为排除标准：
- 维拉帕米
- 地尔硫卓
- 胺碘酮
- 雷诺嗪
- 钙通道阻滞剂：维拉帕米；地尔硫卓;氨氯地平
- 低密度脂蛋白胆固醇 <50mg/dL 的男性
- 过去 12 个月内使用他汀类药物；
- 由于他汀类药物相关的不良事件而停止使用他汀类药物；
- 转移的证据或怀疑；
- 既往新辅助或辅助化疗、激素治疗或放疗；
- 过去 24 个月内非黑色素瘤皮肤癌以外的非前列腺癌病史；
- 诊断出糖尿病或目前正在服用糖尿病药物
- 既往心肌梗死或中风
- 慢性肝病（肝炎或肝硬化）或肝功能异常（>1.5 倍临床实验室正常谷丙转氨酶上限）；
- 4 或 5 期慢性肾病（肌酐清除率/估计肾小球滤过率 < 30 mL/min，按 Cockgroft-Gault 公式计算）；
- 肌病或炎症性肌肉病史（> 3x 临床实验室正常肌酸激酶上限）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：辛伐他汀
随机分配到他汀类药物组的患者将在前列腺切除术前八周（包括手术当天）接受 40 mg 口服辛伐他汀 QD。
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每天口服辛伐他汀 40 毫克，持续 8 周
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无干预：控制
随机分配到对照组的患者在前列腺切除术前不接受任何干预。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总组织面积中前列腺内 YAP 介导的 T-reg 功能障碍
大体时间：8周
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与随机分配到对照组的男性相比，在前列腺切除术前随机接受他汀类药物的诊断为局限性前列腺癌的男性人数具有更大的前列腺内 YAP 介导的 T-reg 功能障碍。 前列腺内 T-reg 功能障碍将通过多重免疫荧光和数字定量图像分析检测到的 Foxp3+ T-reg 与磷酸化 YAP 隔离在细胞质中的比例来确定。 |
8周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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前列腺内 YAP 介导的 T-reg 功能障碍，仅限于肿瘤浸润性 Treg
大体时间：8周
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与随机分配到仅限于肿瘤浸润性 T-reg 的对照组相比，随机分配到他汀类药物组且具有更大 YAP 介导的 T-reg 功能障碍的男性人数。 前列腺内 T-reg 功能障碍将通过多重免疫荧光和数字定量图像分析检测到的 Foxp3+ T-reg 与磷酸化 YAP 隔离在细胞质中的比例来确定。 |
8周
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前列腺内 YAP 介导的 T-reg 功能障碍，仅限于邻近正常和基质组织中的 T-reg
大体时间：8周
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随机分配到他汀类药物组的男性人数与随机分配到对照组的男性相比，具有更大的 YAP 介导的 T-reg 功能障碍，限制在邻近的正常和基质组织区域中的 T-reg 子集。 前列腺内 T-reg 功能障碍将通过多重免疫荧光和数字定量图像分析检测到的 Foxp3+ T-reg 与磷酸化 YAP 隔离在细胞质中的比例来确定。 |
8周
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前列腺内抗肿瘤免疫反应
大体时间：8周
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通过多重免疫荧光和数字定量图像分析检测到的 CD4、+ CD8+、PD-1+ 和 CTLA-4+ T 细胞以及 PD-L1+ 肿瘤细胞的密度（每评估总面积的细胞计数）。
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8周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michael Marrone, PhD、Public Health Sciences
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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