T-reg-Funktionsänderungen: ein neuartiger immunregulatorischer Effekt, der dem Nutzen der Statinanwendung bei tödlichem Prostatakrebs zugrunde liegt
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Frühere Forschungen haben einen durchweg starken umgekehrten Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und dem Risiko, tödlichen Prostatakrebs zu entwickeln, und eine stärkere Schutzwirkung bei längerer Einnahmedauer gezeigt. Darüber hinaus sind Statine bei Männern mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs mit einem verringerten Risiko des Fortschreitens zu Metastasen und des Sterbens an Prostatakrebs verbunden. Damit Statine einen klinischen Nutzen als chemopräventive und therapeutische (adjuvante) Mittel haben, ist eine zusätzliche Charakterisierung der Mechanismen erforderlich, durch die Statine mit der Mikroumgebung des Tumors interagieren. Es wurde gezeigt, dass Statin-Medikamente die nukleäre Translokation des Yes-assoziierten Proteins (YAP) und die transkriptionelle Aktivierung (über YAP-Phosphorylierung) hemmen, die für die immunsuppressive Funktion der regulatorischen T-Zellen (T-reg) erforderlich sind. YAP ist ein kritischer Regulator der immunsuppressiven Mikroumgebung, der zur T-Reg-Differenzierung und immunsuppressiven Funktion und Antitumor-T-Zellantwort beiträgt.
Simvastatin ist ein Statin-Regime mit moderater Intensität, das zur Cholesterinsenkung empfohlen wird, und es wurde zuvor gezeigt, dass es eine starke zytoplasmatische YAP-Sequestrierungsaktivität aufweist. Diese Studie soll die Wirkung von 40 mg oralem Simvastatin täglich auf die YAP-vermittelte T-reg-Störung und die Antitumor-Immunantwort untersuchen. Zu den geeigneten Patienten gehören Männer mit neu diagnostiziertem pathologisch bestätigtem lokalisiertem Prostatakrebs, der als intermediär (Stadium T2b oder Gleason 7 oder PSA 10-20 ng/ml) oder als Hochrisiko (Stadium T2c oder PSA >/= 20 ng/ml oder Gleason) eingestuft wurde >/= 8) biochemisches Rezidiv zum Zeitpunkt der Biopsie; die derzeit kein Statin einnehmen und für die eine Prostatektomie geplant ist. Für die Studie werden 52 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert der Statin-Gruppe oder der Kontrollgruppe zugeteilt. Die Randomisierungssequenz wird computergeneriert unter Verwendung von Zufallsblöcken mit verdeckter Zuweisung der zufälligen Behandlungszuweisung (z. B. Statin oder Kontrolle) und wird nach Rasse (schwarz vs. nicht hispanisch weiß) und BMI (< 30 vs. ≥ 30) stratifiziert. Patienten, die in die Statingruppe randomisiert wurden, erhalten acht Wochen lang Simvastatin in moderater Intensität (40 mg täglich) bis zum Datum der Prostatektomie. Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert werden, erhalten keine Intervention, dies ist keine placebokontrollierte Studie, und Teilnehmer und Prüfer werden nicht maskiert. Die Patienten in beiden Gruppen erhalten zu Beginn und am Ende der Studie nach acht Wochen standardmäßige klinische Laboruntersuchungen, um die Einhaltung basierend auf der Veränderung der Cholesterin- und Entzündungsbiomarker von der Grundlinie bis zum Ende der Nachbeobachtung nach acht Wochen zu bewerten. Multiplex-Immunfluoreszenz wird verwendet, um die intraprostatische YAP-vermittelte T-reg-Dysfunktion (die Anzahl FOXP3+ T-regs mit phosphoryliertem YAP) und die intraprostatische Anti-Tumor-Immunantwort (die Anzahl und Dichte von CD4+- und CD8+-T-Zellen) zu beurteilen. in ganzen Tumorschnitten, die aus dem Tumorblock erhalten wurden, der den Indextumor (d. h. größte und/oder höchste Gleason-Summe) enthielt.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Alan Brisendine
- Telefonnummer: 843-792-9007
- E-Mail: brisend@musc.edu
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Jasmin M Brooks
- Telefonnummer: 8439067139
- E-Mail: brooksjm@musc.edu
Studienorte
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Georgia
-
Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
- Noch keine Rekrutierung
- Emory University
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Kontakt:
- John Pattaras, MD
- Telefonnummer: (404) 778-4898
- E-Mail: jpattar@emory.edu
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Kontakt:
- Sierra Thomson
- E-Mail: sierra.williams@emory.edu
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Hauptermittler:
- John Pattaras, MD
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Vereinigte Staaten, 29425
- Rekrutierung
- Hollings Cancer Center at Medical University of South Carolina
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Kontakt:
- Jasmin Brooks
- E-Mail: brooksjm@musc.edu
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Kontakt:
- Alan Brisendine, CCRP
- Telefonnummer: 843-792-9007
- E-Mail: brisend@musc.edu
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Hauptermittler:
- Michael Marrone, PhD
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Unterermittler:
- Stephen Savage, MD
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männer mit pathologisch bestätigtem lokalisiertem Prostatakrebs, der als intermediär (Stadium T2b oder Gleason 7 oder PSA 10-20 ng/ml) oder mit hohem Risiko (Stadium T2c oder PSA >/=20 ng/ml oder Gleason >/ =8) eines biochemischen Rezidivs zum Zeitpunkt der Biopsie
- Sich für eine Prostatektomie entscheiden;
- Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und bereit, Studienverfahren abzuschließen.
Ausschlusskriterien:
- Aktuelle Einnahme von Statinen oder Verwendung von Nicht-Statin-Lipidsenkern (Fibrate, Gallensäure-Sequestriermittel oder Niacin);
Gegenwärtige Anwendung von Medikamenten, die für die gleichzeitige Anwendung mit 40 mg Simvastatin kontraindiziert sind:
- Gemfibrozil
- Cyclosporin
- Danazol
- CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol; Ketoconazol; Posaconazol; Erythromycin; Clarithromycin; Telithromycin; HIV-Protease-Inhibitoren; Boceprevir; Telaprevir; Nefazodon
Derzeitige Einnahme von Medikamenten, die eine niedrigere Simvastatin-Dosis erfordern, die nicht bereits als Ausschlusskriterium aufgeführt sind:
- Verapamil
- Diltiazem
- Amiodaron
- Ranolazin
- Calciumkanalblocker: Verapamil; Diltiazem; Amlodipin
- Männer mit Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin < 50 mg/dL
- Statinanwendung in den letzten 12 Monaten;
- Abbruch der Statinanwendung wegen statinbedingter unerwünschter Ereignisse;
- Nachweis oder Verdacht auf Metastasen;
- Vorherige neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie;
- Vorgeschichte von Nicht-Prostatakrebs außer Nicht-Melanom-Hautkrebs in den letzten 24 Monaten;
- Diagnostizierter Diabetes oder derzeitige Einnahme von Diabetesmedikamenten
- Früherer Myokardinfarkt oder Schlaganfall
- Chronische Lebererkrankung (Hepatitis oder Zirrhose) oder abnorme Leberfunktion (> 1,5-fache Obergrenze des klinischen Labors der normalen Alanin-Aminotransferase);
- Chronische Nierenerkrankung im Stadium 4 oder 5 (Kreatinin-Clearance / geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min, berechnet nach Cockgroft-Gault-Formel);
- Myopathie oder entzündliche Muskelerkrankung in der Vorgeschichte (> 3-fache Obergrenze des klinischen Labors für normale Kreatinkinase).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Simvastatin
Patienten, die in die Statingruppe randomisiert wurden, erhalten 40 mg orales Simvastatin QD für acht Wochen vor der Prostatektomie, einschließlich am Tag der Operation.
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Simvastatin 40 mg täglich oral eingenommen für 8 Wochen
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Kein Eingriff: Kontrolle
Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, erhalten vor der Prostatektomie keine Intervention.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Intraprostatische YAP-vermittelte T-reg-Dysfunktion im gesamten Gewebebereich
Zeitfenster: 8 Wochen
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Anzahl der Männer, bei denen lokalisierter Prostatakrebs diagnostiziert wurde und die randomisiert ein Statin vor der Prostatektomie erhielten, die eine größere intraprostatische YAP-vermittelte T-reg-Dysfunktion aufweisen, im Vergleich zu Männern, die randomisiert der Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Die intraprostatische T-reg-Dysfunktion wird durch den Anteil von Foxp3+ T-regs mit phosphoryliertem YAP, das im Zytoplasma sequestriert ist, bestimmt, das durch Multiplex-Immunfluoreszenz und digitale quantitative Bildanalyse nachgewiesen wird. |
8 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Intraprostatische YAP-vermittelte T-reg-Dysfunktion, beschränkt auf tumorinfiltrierende Tregs
Zeitfenster: 8 Wochen
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Anzahl der in die Statingruppe randomisierten Männer mit einer größeren YAP-vermittelten T-Reg-Dysfunktion im Vergleich zu Männern, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden und sich nur auf tumorinfiltrierende T-Regs beschränkten. Die intraprostatische T-reg-Dysfunktion wird durch den Anteil von Foxp3+ T-regs mit phosphoryliertem YAP, das im Zytoplasma sequestriert ist, bestimmt, das durch Multiplex-Immunfluoreszenz und digitale quantitative Bildanalyse nachgewiesen wird. |
8 Wochen
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Intraprostatische YAP-vermittelte T-reg-Dysfunktion, beschränkt auf T-regs in benachbartem normalen und stromalen Gewebe
Zeitfenster: 8 Wochen
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Anzahl der in die Statingruppe randomisierten Männer mit einer größeren YAP-vermittelten T-reg-Dysfunktion im Vergleich zu Männern, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, beschränkt auf die Untergruppe von T-regs im benachbarten normalen und stromalen Gewebebereich. Die intraprostatische T-reg-Dysfunktion wird durch den Anteil von Foxp3+ T-regs mit phosphoryliertem YAP, das im Zytoplasma sequestriert ist, bestimmt, das durch Multiplex-Immunfluoreszenz und digitale quantitative Bildanalyse nachgewiesen wird. |
8 Wochen
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Intraprostatische Anti-Tumor-Immunantwort
Zeitfenster: 8 Wochen
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Dichte (Zellzahlen pro ausgewerteter Gesamtfläche) von CD4-, + CD8 + -, PD-1 + - und CTLA-4 + -T-Zellen und PD-L1 + -Tumorzellen, nachgewiesen durch Multiplex-Immunfluoreszenz und digitale quantitative Bildanalyse.
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8 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Michael Marrone, PhD, Public Health Sciences
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Urogenitale Erkrankungen
- Genitalerkrankungen
- Genitale Neubildungen, männlich
- Urogenitale Neoplasmen
- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen
- Genitalerkrankungen, männlich
- Prostataerkrankungen
- Männliche Urogenitalerkrankungen
- Prostataneoplasmen
- Organische Chemikalien
- Kohlenwasserstoffe
- Kohlenwasserstoffe, zyklisch
- Naphthenes
- Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe
- Kohlenwasserstoffe, aromatisch
- Polycyclische Verbindungen
- Lovastatin
- Simvastatin
Andere Studien-ID-Nummern
- 103472
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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