Modifications de la fonction T-reg : un nouvel effet de régulation immunitaire sous-jacent à l'utilisation des statines sur le cancer mortel de la prostate
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Des recherches antérieures ont démontré une association inverse toujours forte entre l'utilisation de statines et le risque de développer un cancer de la prostate mortel, et un effet protecteur plus fort avec une durée d'utilisation plus longue. De plus, chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate cliniquement localisé, les statines sont associées à un risque réduit de progression vers des métastases et de décès par cancer de la prostate. Pour que les statines aient une utilité clinique en tant qu'agents chimio-préventifs et thérapeutiques (adjuvants), une caractérisation supplémentaire des mécanismes par lesquels les statines interagissent avec le microenvironnement tumoral est nécessaire. Il a été démontré que les statines inhibent la translocation nucléaire de la protéine associée à Yes (YAP) et l'activation de la transcription (via la phosphorylation de YAP) nécessaires à la fonction immunosuppressive des cellules T régulatrices (T-reg). YAP est un régulateur essentiel du microenvironnement immunosuppresseur contribuant à la différenciation des T-reg et à la fonction immunosuppressive et à la réponse antitumorale des lymphocytes T.
La simvastatine est un régime de statines d'intensité modérée recommandé pour la réduction du cholestérol, et il a déjà été démontré qu'il avait une forte activité de séquestration de YAP cytoplasmique. Cet essai est conçu pour étudier l'effet quotidien de 40 mg de simvastatine par voie orale sur le dysfonctionnement du T-reg médié par YAP et la réponse immunitaire antitumorale. Les patients éligibles incluent les hommes nouvellement diagnostiqués avec un cancer de la prostate localisé pathologiquement confirmé et déterminé comme étant à risque intermédiaire (stade T2b, ou Gleason 7 ou PSA 10-20ng/mL) ou à haut risque (stade T2c ou PSA >/= 20 ng/mL, ou Gleason >/= 8) de récidive biochimique au moment de la biopsie ; ne prenant pas actuellement de statine et devant subir une prostatectomie. Pour l'essai, 52 patients seront randomisés selon un ratio 1:1 dans le groupe statine ou le groupe témoin. La séquence de randomisation sera générée par ordinateur à l'aide de blocs aléatoires avec attribution masquée de l'affectation aléatoire du traitement (par exemple, statine ou contrôle) et sera stratifiée par race (noir vs blanc non hispanique) et IMC (<30 vs ≥30). Les patients randomisés dans le groupe statine recevront de la simvastatine d'intensité modérée (40 mg, jour) pendant huit semaines jusqu'à la date de la prostatectomie. Les patients randomisés dans le groupe témoin ne recevront aucune intervention, il ne s'agit pas d'un essai contrôlé par placebo et les participants et les investigateurs ne seront pas masqués. Les patients des deux groupes recevront des évaluations de laboratoire clinique standard au départ et à la fin de l'étude après huit semaines pour évaluer l'adhésion en fonction de l'évolution des biomarqueurs de cholestérol et d'inflammation entre le départ et la fin du suivi à huit semaines. L'immunofluorescence multiplex sera utilisée pour évaluer le dysfonctionnement intra-prostatique des T-reg médiés par YAP (le nombre de T-regs FOXP3+ avec YAP phosphorylé) et la réponse immunitaire anti-tumorale intra-prostatique (le nombre et la densité des lymphocytes T CD4+ et CD8+) dans des coupes de tumeur entières obtenues à partir du bloc tumoral contenant la tumeur index (c'est-à-dire la somme de Gleason la plus grande et/ou la plus élevée).
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Alan Brisendine
- Numéro de téléphone: 843-792-9007
- E-mail: brisend@musc.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jasmin M Brooks
- Numéro de téléphone: 8439067139
- E-mail: brooksjm@musc.edu
Lieux d'étude
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Pas encore de recrutement
- Emory University
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Contact:
- John Pattaras, MD
- Numéro de téléphone: (404) 778-4898
- E-mail: jpattar@emory.edu
-
Contact:
- Sierra Thomson
- E-mail: sierra.williams@emory.edu
-
Chercheur principal:
- John Pattaras, MD
-
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
- Recrutement
- Hollings Cancer Center at Medical University of South Carolina
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Contact:
- Jasmin Brooks
- E-mail: brooksjm@musc.edu
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Contact:
- Alan Brisendine, CCRP
- Numéro de téléphone: 843-792-9007
- E-mail: brisend@musc.edu
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Chercheur principal:
- Michael Marrone, PhD
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Sous-enquêteur:
- Stephen Savage, MD
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé pathologiquement confirmé déterminé comme étant à risque intermédiaire (stade T2b, ou Gleason 7, ou PSA 10-20 ng/mL) ou à haut risque (stade T2c, ou PSA >/= 20 ng/mL, ou Gleason >/ =8) de récidive biochimique au moment de la biopsie
- Choisir de subir une prostatectomie ;
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et disposé à mener à bien les procédures d'étude.
Critère d'exclusion:
- Utilisation actuelle de statines ou utilisation de médicaments hypolipémiants autres que les statines (fibrates, séquestrants des acides biliaires ou niacine) ;
Utilisation actuelle de médicaments contre-indiqués pour une utilisation concomitante avec 40 mg de simvastatine :
- Gemfibrozil
- Ciclosporine
- Danazol
- Inhibiteurs du CYP3A4 : itraconazole ; kétoconazole; posaconazole; érythromycine; clarithromycine; télithromycine; les inhibiteurs de la protéase du VIH ; bocéprévir; télaprévir; néfazodone
Utilisation actuelle de médicaments nécessitant une dose plus faible de simvastatine non déjà répertoriés comme critères d'exclusion :
- Vérapamil
- Diltiazem
- Amiodarone
- Ranolazine
- Bloqueurs des canaux calciques : vérapamil ; diltiazem; amlodipine
- Hommes avec cholestérol à lipoprotéines de basse densité < 50 mg/dL
- Utilisation de statines au cours des 12 derniers mois ;
- Abandon de l'utilisation des statines en raison d'un événement indésirable lié aux statines ;
- Preuve ou suspicion de métastases ;
- Antécédents de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, d'hormonothérapie ou de radiothérapie ;
- Antécédents de cancer non prostatique autre que le cancer de la peau autre que le mélanome au cours des 24 derniers mois ;
- Diabète diagnostiqué ou prenant actuellement des médicaments contre le diabète
- Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral antérieur
- Maladie hépatique chronique (hépatite ou cirrhose) ou fonction hépatique anormale (> 1,5 x la limite supérieure du laboratoire clinique de l'alanine aminotransférase normale) ;
- Maladie rénale chronique de stade 4 ou 5 (clairance de la créatinine / débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min calculé par la formule de Cockgroft-Gault) ;
- Antécédents de myopathie ou de maladie musculaire inflammatoire (> 3x la limite supérieure de la créatine kinase normale du laboratoire clinique).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Simvastatine
Les patients randomisés dans le groupe des statines recevront 40 mg de simvastatine par voie orale QD pendant huit semaines avant la prostatectomie, y compris le jour de la chirurgie.
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Simvastatine 40 mg pris par voie orale tous les jours pendant 8 semaines
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Aucune intervention: Contrôle
Les patients randomisés dans le groupe témoin ne reçoivent aucune intervention avant la prostatectomie.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dysfonctionnement intra-prostatique de T-reg médié par YAP dans la zone tissulaire totale
Délai: 8 semaines
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Nombre d'hommes diagnostiqués avec un cancer localisé de la prostate randomisés pour recevoir une statine avant la prostatectomie qui présentent un dysfonctionnement intra-prostatique T-reg médié par YAP plus important que les hommes randomisés dans le groupe témoin. Le dysfonctionnement des T-reg intra-prostatiques sera déterminé par la proportion de T-regs Foxp3+ avec YAP phosphorylée séquestrée dans le cytoplasme détectée par immunofluorescence multiplex et analyse d'image quantitative numérique. |
8 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Dysfonctionnement intra-prostatique des T-reg médiés par YAP, limité aux Tregs infiltrant la tumeur
Délai: 8 semaines
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Nombre d'hommes randomisés dans le groupe des statines qui présentent un plus grand dysfonctionnement des T-reg médiés par YAP par rapport aux hommes randomisés dans le groupe témoin se limitant aux seuls T-regs infiltrant la tumeur. Le dysfonctionnement des T-reg intra-prostatiques sera déterminé par la proportion de T-regs Foxp3+ avec YAP phosphorylée séquestrée dans le cytoplasme détectée par immunofluorescence multiplex et analyse d'image quantitative numérique. |
8 semaines
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Dysfonctionnement intra-prostatique de T-reg médié par YAP, limité aux T-regs dans les tissus normaux et stromaux adjacents
Délai: 8 semaines
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Nombre d'hommes randomisés dans le groupe des statines qui présentent un plus grand dysfonctionnement des T-reg médiés par YAP par rapport aux hommes randomisés dans le groupe témoin se limitant au sous-ensemble de T-regs dans la zone adjacente des tissus normaux et stromaux. Le dysfonctionnement des T-reg intra-prostatiques sera déterminé par la proportion de T-regs Foxp3+ avec YAP phosphorylée séquestrée dans le cytoplasme détectée par immunofluorescence multiplex et analyse d'image quantitative numérique. |
8 semaines
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Réponse immunitaire anti-tumorale intra-prostatique
Délai: 8 semaines
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Densité (nombre de cellules par surface totale évaluée) des lymphocytes T CD4, + CD8 +, PD-1 + et CTLA-4 + et des cellules tumorales PD-L1 + détectées par immunofluorescence multiplex et analyse d'image quantitative numérique.
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8 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Michael Marrone, PhD, Public Health Sciences
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Maladies génitales
- Tumeurs génitales, homme
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies génitales, sexe masculin
- Maladies de la prostate
- Maladies urogénitales masculines
- Tumeurs prostatiques
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Hydrocarbures, cyclique
- Naphtalenes
- Hydrocarbures aromatiques polycycliques
- Hydrocarbures, aromatique
- Composés polycycliques
- Lovastatine
- Simvastatine
Autres numéros d'identification d'étude
- 103472
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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