Alterações na função T-reg: um novo efeito imunorregulatório subjacente ao uso de estatinas no câncer de próstata letal
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Pesquisas anteriores demonstraram uma associação inversa consistentemente forte entre o uso de estatinas e o risco de desenvolver câncer de próstata letal, e um efeito protetor mais forte com uma duração mais longa de uso. Além disso, em homens com câncer de próstata clinicamente localizado, as estatinas estão associadas a um risco reduzido de progressão para metástase e morte por câncer de próstata. Para que as estatinas tenham utilidade clínica como agentes quimiopreventivos e terapêuticos (adjuvantes), é necessária uma caracterização adicional dos mecanismos pelos quais as estatinas interagem com o microambiente tumoral. As estatinas demonstraram inibir a translocação nuclear da proteína associada a Yes (YAP) e a ativação transcricional (via fosforilação de YAP) necessária para a função imunossupressora das células reguladoras T (T-reg). YAP é um regulador crítico do microambiente imunossupressor que contribui para a diferenciação T-reg e função imunossupressora e resposta de células T antitumorais.
A sinvastatina é um regime de estatina de intensidade moderada recomendado para redução do colesterol, e foi previamente demonstrado ter uma forte atividade citoplasmática de sequestro de YAP. Este estudo foi desenvolvido para investigar o efeito de 40 mg de sinvastatina oral diariamente na disfunção T-reg mediada por YAP e na resposta imune antitumoral. Os pacientes elegíveis incluem homens recém-diagnosticados com câncer de próstata localizado patologicamente confirmado determinado como intermediário (estágio T2b, ou Gleason 7 ou PSA 10-20ng/mL) ou alto risco (estágio T2c ou PSA >/= 20 ng/mL, ou Gleason >/= 8) de recorrência bioquímica no momento da biópsia; que não estão tomando estatina no momento e que estão programados para prostatectomia. Para o estudo, 52 pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para o grupo estatina ou o grupo controle. A sequência de randomização será gerada por computador usando blocos aleatórios com alocação oculta da atribuição de tratamento aleatório (por exemplo, estatina ou controle) e será estratificada por raça (negro vs branco não hispânico) e IMC (<30 vs ≥30). Os pacientes randomizados para o grupo estatina receberão sinvastatina de intensidade moderada (40mg, dia) por oito semanas até a data da prostatectomia. Os pacientes randomizados para o grupo de controle não receberão nenhuma intervenção, este não é um estudo controlado por placebo e os participantes e os investigadores não serão mascarados. Os pacientes em ambos os grupos receberão avaliações laboratoriais clínicas padrão no início e no final do estudo após oito semanas para avaliar a adesão com base na mudança no colesterol e nos biomarcadores de inflamação desde o início até o final do acompanhamento em oito semanas. A imunofluorescência multiplex será usada para avaliar a disfunção intraprostática de T-reg mediada por YAP (o número FOXP3+ T-regs com YAP fosforilado) e a resposta imune antitumoral intraprostática (a contagem e a densidade de células T CD4+ e CD8+) em seções de tumor inteiro obtidas a partir do bloco de tumor contendo o tumor índice (isto é, a maior e/ou maior soma de Gleason).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Alan Brisendine
- Número de telefone: 843-792-9007
- E-mail: brisend@musc.edu
Estude backup de contato
- Nome: Jasmin M Brooks
- Número de telefone: 8439067139
- E-mail: brooksjm@musc.edu
Locais de estudo
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Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Ainda não está recrutando
- Emory University
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Contato:
- John Pattaras, MD
- Número de telefone: (404) 778-4898
- E-mail: jpattar@emory.edu
-
Contato:
- Sierra Thomson
- E-mail: sierra.williams@emory.edu
-
Investigador principal:
- John Pattaras, MD
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Recrutamento
- Hollings Cancer Center at Medical University of South Carolina
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Contato:
- Jasmin Brooks
- E-mail: brooksjm@musc.edu
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Contato:
- Alan Brisendine, CCRP
- Número de telefone: 843-792-9007
- E-mail: brisend@musc.edu
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Investigador principal:
- Michael Marrone, PhD
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Subinvestigador:
- Stephen Savage, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens com câncer de próstata localizado patologicamente confirmado determinado como intermediário (estágio T2b, ou Gleason 7, ou PSA 10-20 ng/mL) ou alto risco (estágio T2c, ou PSA >/= 20 ng/mL, ou Gleason >/ =8) de recorrência bioquímica no momento da biópsia
- Eleger se submeter à prostatectomia;
- Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e disposição para concluir os procedimentos do estudo.
Critério de exclusão:
- Uso atual de estatinas ou uso de drogas hipolipemiantes não estatinas (fibratos, sequestrantes de ácidos biliares ou niacina);
Uso atual de medicamentos contraindicados para uso concomitante com sinvastatina 40mg:
- Genfibrozil
- Ciclosporina
- danazol
- Inibidores do CYP3A4: itraconazol; cetoconazol; posaconazol; eritromicina; claritromicina; telitromicina; inibidores da protease do HIV; boceprevir; telaprevir; nefazodona
Uso atual de medicamentos que requerem dose mais baixa de sinvastatina ainda não listados como critérios de exclusão:
- Verapamil
- Diltiazem
- Amiodarona
- Ranolazina
- Bloqueadores dos canais de cálcio: verapamil; diltiazem; amlodipina
- Homens com colesterol de lipoproteína de baixa densidade <50mg/dL
- Uso de estatina nos últimos 12 meses;
- Uso descontinuado de estatina devido a evento adverso relacionado a estatina;
- Evidência ou suspeita de metástases;
- Quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante prévia, terapia hormonal ou radioterapia;
- Histórico de câncer não prostático, exceto câncer de pele não melanoma, nos últimos 24 meses;
- Diabetes diagnosticado ou atualmente tomando medicamentos para diabetes
- Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral prévio
- Doença hepática crônica (hepatite ou cirrose) ou função hepática anormal (>1,5x o limite superior do laboratório clínico de alanina aminotransferase normal);
- doença renal crônica estágio 4 ou 5 (depuração de creatinina/taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min calculada pela fórmula de Cockgroft-Gault);
- História de miopatia ou doença muscular inflamatória (> 3x o limite superior do laboratório clínico de creatina quinase normal).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Sinvastatina
Os pacientes randomizados para o grupo estatina receberão 40 mg de sinvastatina oral QD por oito semanas antes da prostatectomia, incluindo o dia da cirurgia.
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Sinvastatina 40mg via oral diariamente por 8 semanas
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Sem intervenção: Ao controle
Os pacientes randomizados para o grupo controle não receberam nenhuma intervenção antes da prostatectomia.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Disfunção T-reg intraprostática mediada por YAP na área total do tecido
Prazo: 8 semanas
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Número de homens diagnosticados com câncer de próstata localizado randomizados para receber uma estatina antes da prostatectomia que apresentam maior disfunção T-reg intraprostática mediada por YAP em comparação com homens randomizados para o grupo controle. A disfunção intra-prostática T-reg será determinada pela proporção de Foxp3+ T-regs com YAP fosforilado sequestrado no citoplasma detectado por imunofluorescência multiplex e análise de imagem digital quantitativa. |
8 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Disfunção T-reg intraprostática mediada por YAP, limitada a Tregs infiltrantes tumorais
Prazo: 8 semanas
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Número de homens randomizados para o grupo de estatina que têm maior disfunção de T-reg mediada por YAP em comparação com homens randomizados para o grupo de controle restrito apenas a T-regs infiltrantes de tumor. A disfunção intra-prostática T-reg será determinada pela proporção de Foxp3+ T-regs com YAP fosforilado sequestrado no citoplasma detectado por imunofluorescência multiplex e análise de imagem digital quantitativa. |
8 semanas
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Disfunção T-reg intraprostática mediada por YAP, limitada a T-regs no tecido normal e estromal adjacente
Prazo: 8 semanas
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Número de homens randomizados para o grupo de estatina que têm maior disfunção de T-reg mediada por YAP em comparação com homens randomizados para o grupo de controle restrito ao subconjunto de T-regs na área de tecido normal e estromal adjacente. A disfunção intra-prostática T-reg será determinada pela proporção de Foxp3+ T-regs com YAP fosforilado sequestrado no citoplasma detectado por imunofluorescência multiplex e análise de imagem digital quantitativa. |
8 semanas
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Resposta imune antitumoral intraprostática
Prazo: 8 semanas
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Densidade (contagens de células por área total avaliada) de células T CD4,+ CD8+, PD-1+ e CTLA-4+ e células tumorais PD-L1+ detectadas por imunofluorescência multiplex e análise de imagem digital quantitativa.
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8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Michael Marrone, PhD, Public Health Sciences
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Doenças Genitais
- Neoplasias Genitais Masculinas
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Genitais, Masculino
- Doenças prostáticas
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Neoplasias prostáticas
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos
- Hidrocarbonetos, cíclicos
- Naftalenos
- Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
- Hidrocarbonetos, aromáticos
- Compostos policíclicos
- Lovastatin
- Sinvastatina
Outros números de identificação do estudo
- 103472
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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