Cambios en la función T-reg: un nuevo efecto regulador inmunitario que subyace al beneficio del uso de estatinas en el cáncer de próstata letal
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Investigaciones previas han demostrado una asociación inversa consistentemente fuerte entre el uso de estatinas y el riesgo de desarrollar cáncer de próstata letal, y un efecto protector más fuerte con una duración más prolongada del uso. Además, en hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado, las estatinas se asocian con un riesgo reducido de progresión a metástasis y muerte por cáncer de próstata. Para que las estatinas tengan utilidad clínica como agentes quimiopreventivos y terapéuticos (adyuvantes), se necesita una caracterización adicional de los mecanismos a través de los cuales las estatinas interactúan con el microambiente tumoral. Se ha demostrado que las estatinas inhiben la translocación nuclear de la proteína asociada a Yes (YAP) y la activación transcripcional (a través de la fosforilación de YAP) necesarias para la función inmunosupresora de las células T reguladoras (T-reg). YAP es un regulador crítico del microambiente inmunosupresor que contribuye a la diferenciación de T-reg y la función inmunosupresora y la respuesta de células T antitumorales.
La simvastatina es un régimen de estatinas de intensidad moderada recomendado para la reducción del colesterol, y anteriormente se demostró que tiene una fuerte actividad de secuestro de YAP citoplasmático. Este ensayo está diseñado para investigar el efecto de 40 mg de simvastatina oral diariamente sobre la disfunción T-reg mediada por YAP y la respuesta inmune antitumoral. Los pacientes elegibles incluyen hombres recién diagnosticados con cáncer de próstata localizado confirmado patológicamente y determinado como intermedio (etapa T2b, o Gleason 7 o PSA 10-20 ng/mL) o alto riesgo (etapa T2c o PSA >/= 20 ng/mL, o Gleason >/= 8) de recurrencia bioquímica en el momento de la biopsia; que actualmente no toman una estatina y que están programados para una prostatectomía. Para el ensayo, 52 pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 al grupo de estatinas o al grupo de control. La secuencia de aleatorización se generará por computadora utilizando bloques aleatorios con asignación oculta de la asignación de tratamiento aleatorio (p. ej., estatina o control) y se estratificará por raza (negro frente a blanco no hispano) e IMC (<30 frente a ≥30). Los pacientes aleatorizados al grupo de estatinas recibirán simvastatina de intensidad moderada (40 mg, día) durante ocho semanas hasta la fecha de la prostatectomía. Los pacientes asignados al azar al grupo de control no recibirán ninguna intervención, este no es un ensayo controlado con placebo y los participantes y los investigadores no estarán enmascarados. Los pacientes de ambos grupos recibirán evaluaciones estándar de laboratorio clínico al inicio y al final del estudio después de ocho semanas para evaluar la adherencia en función del cambio en los biomarcadores de colesterol e inflamación desde el inicio hasta el final del seguimiento a las ocho semanas. La inmunofluorescencia multiplex se utilizará para evaluar la disfunción intraprostática de T-reg mediada por YAP (el número de FOXP3+ T-regs con YAP fosforilado) y la respuesta inmunitaria antitumoral intraprostática (el recuento y la densidad de células T CD4+ y CD8+) en secciones de tumor completo obtenidas del bloque tumoral que contiene el tumor índice (es decir, la suma de Gleason más grande y/o más alta).
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Alan Brisendine
- Número de teléfono: 843-792-9007
- Correo electrónico: brisend@musc.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Jasmin M Brooks
- Número de teléfono: 8439067139
- Correo electrónico: brooksjm@musc.edu
Ubicaciones de estudio
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Aún no reclutando
- Emory University
-
Contacto:
- John Pattaras, MD
- Número de teléfono: (404) 778-4898
- Correo electrónico: jpattar@emory.edu
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Contacto:
- Sierra Thomson
- Correo electrónico: sierra.williams@emory.edu
-
Investigador principal:
- John Pattaras, MD
-
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Reclutamiento
- Hollings Cancer Center at Medical University of South Carolina
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Contacto:
- Jasmin Brooks
- Correo electrónico: brooksjm@musc.edu
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Contacto:
- Alan Brisendine, CCRP
- Número de teléfono: 843-792-9007
- Correo electrónico: brisend@musc.edu
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Investigador principal:
- Michael Marrone, PhD
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Sub-Investigador:
- Stephen Savage, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres con cáncer de próstata localizado confirmado patológicamente y determinado como intermedio (etapa T2b, o Gleason 7, o PSA 10-20 ng/mL) o alto riesgo (etapa T2c, o PSA >/= 20 ng/mL, o Gleason >/ =8) de recurrencia bioquímica en el momento de la biopsia
- Elegir someterse a una prostatectomía;
- Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito y dispuesto a completar los procedimientos del estudio.
Criterio de exclusión:
- Uso actual de estatinas o uso de fármacos hipolipemiantes distintos de las estatinas (fibratos, secuestrantes de ácidos biliares o niacina);
Uso actual de medicamentos contraindicados para uso concomitante con 40 mg de simvastatina:
- gemfibrozilo
- ciclosporina
- danazol
- inhibidores de CYP3A4: itraconazol; ketoconazol; posaconazol; eritromicina; claritromicina; telitromicina; inhibidores de la proteasa del VIH; boceprevir; telaprevir; nefazodona
Uso actual de medicamentos que requieren dosis más bajas de simvastatina que aún no figuran como criterios de exclusión:
- verapamilo
- diltiazem
- amiodarona
- ranolazina
- Bloqueadores de los canales de calcio: verapamilo; diltiazem; amlodipino
- Hombres con colesterol de lipoproteínas de baja densidad <50 mg/dL
- Uso de estatinas en los 12 meses anteriores;
- Discontinuación del uso de estatinas debido a un evento adverso relacionado con las estatinas;
- Evidencia o sospecha de metástasis;
- Quimioterapia previa neoadyuvante o adyuvante, terapia hormonal o radioterapia;
- Antecedentes de cáncer no prostático que no sea cáncer de piel no melanoma en los últimos 24 meses;
- Diabetes diagnosticada o actualmente tomando medicamentos para la diabetes
- Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo
- Enfermedad hepática crónica (hepatitis o cirrosis) o función hepática anormal (>1,5 veces el límite superior de alanina aminotransferasa normal del laboratorio clínico);
- Enfermedad renal crónica en estadio 4 o 5 (aclaramiento de creatinina/tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min calculada mediante la fórmula de Cockgroft-Gault);
- Antecedentes de miopatía o enfermedad muscular inflamatoria (> 3 veces el límite superior de creatina quinasa normal del laboratorio clínico).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Simvastatina
Los pacientes aleatorizados al grupo de estatinas recibirán 40 mg de simvastatina por vía oral una vez al día durante ocho semanas antes de la prostatectomía, incluido el día de la cirugía.
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Simvastatin 40 mg por vía oral diariamente durante 8 semanas
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Sin intervención: Control
Los pacientes asignados al azar al grupo de control no reciben ninguna intervención antes de la prostatectomía.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Disfunción de T-reg mediada por YAP intraprostático en el área total del tejido
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Número de hombres con diagnóstico de cáncer de próstata localizado asignados al azar para recibir una estatina antes de la prostatectomía que tienen una mayor disfunción intraprostática de T-reg mediada por YAP en comparación con los hombres asignados al azar al grupo de control. La disfunción intraprostática de T-reg se determinará por la proporción de Foxp3+ T-regs con YAP fosforilado secuestrado en el citoplasma detectado por inmunofluorescencia multiplex y análisis de imágenes cuantitativas digitales. |
8 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Disfunción de T-reg mediada por YAP intraprostática, limitada a Treg infiltrantes del tumor
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Número de hombres asignados al azar al grupo de estatinas que tienen una mayor disfunción de T-reg mediada por YAP en comparación con hombres asignados al azar al grupo de control que se restringe solo a T-reg que infiltran el tumor. La disfunción intraprostática de T-reg se determinará por la proporción de Foxp3+ T-regs con YAP fosforilado secuestrado en el citoplasma detectado por inmunofluorescencia multiplex y análisis de imágenes cuantitativas digitales. |
8 semanas
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Disfunción de T-reg mediada por YAP intraprostática, limitada a T-regs en tejido normal y estromal adyacente
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Número de hombres asignados al azar al grupo de estatinas que tienen una mayor disfunción de T-reg mediada por YAP en comparación con hombres asignados al azar al grupo de control restringido al subconjunto de T-regs en el área de tejido normal y estromal adyacente. La disfunción intraprostática de T-reg se determinará por la proporción de Foxp3+ T-regs con YAP fosforilado secuestrado en el citoplasma detectado por inmunofluorescencia multiplex y análisis de imágenes cuantitativas digitales. |
8 semanas
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Respuesta inmunitaria antitumoral intraprostática
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Densidad (recuentos de células por área total evaluada) de células T CD4,+ CD8+, PD-1+ y CTLA-4+, y células tumorales PD-L1+ detectadas mediante inmunofluorescencia multiplex y análisis de imágenes cuantitativas digitales.
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8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Michael Marrone, PhD, Public Health Sciences
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades Genitales
- Neoplasias Genitales Masculinas
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades Genitales Masculinas
- Enfermedades prostáticas
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Neoplasias prostáticas
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Hidrocarburos, cíclico
- Naftalenos
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos
- Hidrocarburos, aromáticos
- Compuestos policíclicos
- Lovastatin
- Simvastatina
Otros números de identificación del estudio
- 103472
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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