Veranderingen in de T-reg-functie: een nieuw immuunregulerend effect dat ten grondslag ligt aan het voordeel van statinegebruik bij dodelijke prostaatkanker
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Eerder onderzoek heeft een consistent sterke omgekeerde associatie aangetoond tussen het gebruik van statines en het risico op het ontwikkelen van dodelijke prostaatkanker, en een sterker beschermend effect bij een langere gebruiksduur. Verder worden statines bij mannen met klinisch gelokaliseerde prostaatkanker geassocieerd met een verminderd risico op progressie naar metastase en overlijden aan prostaatkanker. Om statines klinisch bruikbaar te maken als chemo-preventieve en therapeutische (adjuvante) middelen, is aanvullende karakterisering van de mechanismen waardoor statines interageren met de micro-omgeving van de tumor nodig. Van statinegeneesmiddelen is aangetoond dat ze Yes-associated protein (YAP) nucleaire translocatie en transcriptionele activering (via YAP-fosforylering) remmen die nodig zijn voor de immunosuppressieve functie van T-regulatorische cellen (T-reg). YAP is een kritische regulator van de immunosuppressieve micro-omgeving die bijdraagt aan T-reg-differentiatie en immunosuppressieve functie en antitumor-T-celrespons.
Simvastatine is een statineregime met matige intensiteit dat wordt aanbevolen voor cholesterolverlaging en waarvan eerder is aangetoond dat het een sterke cytoplasmatische YAP-sekwestratie-activiteit heeft. Deze proef is opgezet om het effect van 40 mg orale simvastatine per dag op YAP-gemedieerde T-reg disfunctie en antitumor immuunrespons te onderzoeken. Patiënten die in aanmerking komen, zijn onder meer mannen die nieuw gediagnosticeerd zijn met pathologisch bevestigde gelokaliseerde prostaatkanker waarvan is vastgesteld dat het intermediair is (stadium T2b, of Gleason 7 of PSA 10-20 ng/ml) of hoog risico (stadium T2c of PSA >/= 20 ng/ml, of Gleason >/= 8) van biochemisch recidief op het moment van biopsie; die momenteel geen statine gebruiken en die gepland staan voor prostatectomie. Voor het onderzoek zullen 52 patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar de statinegroep of de controlegroep. De randomisatievolgorde zal door de computer worden gegenereerd met behulp van willekeurige blokken met verborgen toewijzing van de willekeurige behandelingstoewijzing (bijv. statine of controle) en zal worden gestratificeerd op ras (zwart versus niet-Spaans wit) en BMI (<30 versus ≥30). Patiënten gerandomiseerd naar de statinegroep zullen simvastatine met matige intensiteit (40 mg per dag) krijgen gedurende acht weken tot de datum van prostatectomie. Patiënten gerandomiseerd naar de controlegroep krijgen geen enkele interventie, dit is geen placebogecontroleerde studie en deelnemers en onderzoekers zullen niet worden gemaskeerd. Patiënten in beide groepen zullen standaard klinische laboratoriumbeoordelingen ontvangen bij baseline en aan het einde van de studie na acht weken om therapietrouw te evalueren op basis van de verandering in cholesterol en ontstekingsbiomarkers vanaf baseline tot het einde van de follow-up na acht weken. Multiplex immunofluorescentie zal worden gebruikt om intra-prostaat YAP-gemedieerde T-reg disfunctie (het aantal FOXP3+ T-regs met gefosforyleerde YAP) en intra-prostaat anti-tumor immuunrespons (het aantal en de dichtheid van CD4+ en CD8+ T-cellen) te beoordelen. in hele tumorsecties verkregen uit het tumorblok dat de indextumor bevat (d.w.z. de grootste en/of hoogste Gleason-som).
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Alan Brisendine
- Telefoonnummer: 843-792-9007
- E-mail: brisend@musc.edu
Studie Contact Back-up
- Naam: Jasmin M Brooks
- Telefoonnummer: 8439067139
- E-mail: brooksjm@musc.edu
Studie Locaties
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
- Nog niet aan het werven
- Emory University
-
Contact:
- John Pattaras, MD
- Telefoonnummer: (404) 778-4898
- E-mail: jpattar@emory.edu
-
Contact:
- Sierra Thomson
- E-mail: sierra.williams@emory.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- John Pattaras, MD
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Verenigde Staten, 29425
- Werving
- Hollings Cancer Center at Medical University of South Carolina
-
Contact:
- Jasmin Brooks
- E-mail: brooksjm@musc.edu
-
Contact:
- Alan Brisendine, CCRP
- Telefoonnummer: 843-792-9007
- E-mail: brisend@musc.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Michael Marrone, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Stephen Savage, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannen met pathologisch bevestigde gelokaliseerde prostaatkanker waarvan is vastgesteld dat het intermediair (stadium T2b, of Gleason 7, of PSA 10-20 ng/ml) of hoog risico (stadium T2c, of PSA >/=20 ng/ml, of Gleason >/ =8) van biochemisch recidief op het moment van biopsie
- Kiezen voor een prostatectomie;
- Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en bereid om studieprocedures te voltooien.
Uitsluitingscriteria:
- Huidig gebruik van statines of gebruik van niet-statine lipideverlagende geneesmiddelen (fibraten, galzuurbindende harsen of niacine);
Huidig gebruik van medicijnen die gecontra-indiceerd zijn voor gelijktijdig gebruik met 40 mg simvastatine:
- gemfibrozil
- Cyclosporine
- Danazol
- CYP3A4-remmers: itraconazol; ketoconazol; posaconazol; erytromycine; claritromycine; telithromycine; HIV-proteaseremmers; boceprevir; telaprevir; nefazodon
Huidig gebruik van medicijnen die een lagere dosis simvastatine vereisen en nog niet vermeld staan als uitsluitingscriteria:
- Verapamil
- diltiazem
- Amiodaron
- Ranolazine
- Calciumantagonisten: verapamil; diltiazem; amlodipine
- Mannen met low-density lipoproteïne-cholesterol <50mg/dL
- Statinegebruik in de afgelopen 12 maanden;
- Gestopt statinegebruik vanwege statinegerelateerde bijwerking;
- Bewijs of vermoeden van uitzaaiingen;
- Voorafgaande neoadjuvante of adjuvante chemotherapie, hormoontherapie of bestralingstherapie;
- Geschiedenis van niet-prostaatkanker anders dan niet-melanome huidkanker in de afgelopen 24 maanden;
- Diabetes gediagnosticeerd of momenteel diabetesmedicatie gebruikt
- Voorafgaand myocardinfarct of beroerte
- Chronische leverziekte (hepatitis of cirrose) of abnormale leverfunctie (>1,5x de bovengrens van het normale alanineaminotransferase in het klinisch laboratorium);
- Stadium 4 of 5 chronische nierziekte (creatinineklaring / geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min berekend met de Cockgroft-Gault-formule);
- Voorgeschiedenis van myopathie of inflammatoire spierziekte (>3x de bovengrens van normaal creatinekinase in het klinisch laboratorium).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Simvastatine
Patiënten gerandomiseerd naar de statinegroep zullen 40 mg oraal simvastatine QD krijgen gedurende acht weken voorafgaand aan de prostatectomie, inclusief de dag van de operatie.
|
Simvastatine 40 mg dagelijks oraal ingenomen gedurende 8 weken
|
|
Geen tussenkomst: Controle
Patiënten gerandomiseerd naar de controlegroep krijgen geen interventie voorafgaand aan prostatectomie.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Intra-prostaat YAP-gemedieerde T-reg-disfunctie in het totale weefselgebied
Tijdsspanne: 8 weken
|
Aantal mannen gediagnosticeerd met gelokaliseerde prostaatkanker gerandomiseerd om een statine te krijgen voorafgaand aan prostatectomie die een grotere intra-prostaat YAP-gemedieerde T-reg disfunctie hebben in vergelijking met mannen gerandomiseerd naar de controlegroep. Intra-prostatische T-reg disfunctie zal worden bepaald door het aandeel Foxp3+ T-regs met gefosforyleerde YAP gesekwestreerd in het cytoplasma gedetecteerd door multiplex immunofluorescentie en digitale kwantitatieve beeldanalyse. |
8 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Intra-prostaat YAP-gemedieerde T-reg-disfunctie, beperkt tot tumor-infiltrerende Tregs
Tijdsspanne: 8 weken
|
Aantal mannen gerandomiseerd naar de statinegroep met een grotere YAP-gemedieerde T-reg-disfunctie in vergelijking met mannen gerandomiseerd naar de controlegroep die zich beperkt tot alleen tumor-infiltrerende T-regs. Intra-prostatische T-reg disfunctie zal worden bepaald door het aandeel Foxp3+ T-regs met gefosforyleerde YAP gesekwestreerd in het cytoplasma gedetecteerd door multiplex immunofluorescentie en digitale kwantitatieve beeldanalyse. |
8 weken
|
|
Intra-prostaat YAP-gemedieerde T-reg-disfunctie, beperkt tot T-regs in aangrenzend normaal en stromaal weefsel
Tijdsspanne: 8 weken
|
Aantal mannen gerandomiseerd naar de statinegroep met een grotere YAP-gemedieerde T-reg-disfunctie in vergelijking met mannen gerandomiseerd naar de controlegroep die zich beperken tot de subset van T-regs in het aangrenzende normale en stromale weefselgebied. Intra-prostatische T-reg disfunctie zal worden bepaald door het aandeel Foxp3+ T-regs met gefosforyleerde YAP gesekwestreerd in het cytoplasma gedetecteerd door multiplex immunofluorescentie en digitale kwantitatieve beeldanalyse. |
8 weken
|
|
Intra-prostaat anti-tumor immuunrespons
Tijdsspanne: 8 weken
|
Dichtheid (aantal cellen per geëvalueerd totaal gebied) van CD4,+ CD8+, PD-1+ en CTLA-4+ T-cellen en PD-L1+ tumorcellen gedetecteerd door multiplex immunofluorescentie en digitale kwantitatieve beeldanalyse.
|
8 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Michael Marrone, PhD, Public Health Sciences
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Urogenitale ziekten
- Genitale ziekten
- Genitale neoplasmata, mannelijk
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Genitale ziekten, man
- Prostaat Ziekten
- Mannelijke urogenitale ziekten
- Prostaatneoplasmata
- Organische chemicaliën
- Koolwaterstoffen
- Koolwaterstoffen, cyclisch
- Naftalenen
- Polycyclische aromatische koolwaterstoffen
- Koolwaterstoffen, aromatisch
- Polycyclische verbindingen
- Lovastatin
- Simvastatine
Andere studie-ID-nummers
- 103472
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .