T-reg-funktion muutokset: uusi immuunisäätelyvaikutus, joka perustuu statiinien käyttöön tappavaan eturauhassyöpään
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet jatkuvan vahvan käänteisen yhteyden statiinien käytön ja tappavan eturauhassyövän riskin välillä sekä vahvemman suojaavan vaikutuksen pidemmällä käyttöajalla. Lisäksi miehillä, joilla on kliinisesti paikallinen eturauhassyöpä, statiinit liittyvät pienempään riskiin etäpesäkkeisiin ja kuolemaan eturauhassyöpään. Jotta statiineilla olisi kliinistä käyttöä kemo-ehkäisevinä ja terapeuttisina (adjuvantti-) aineina, tarvitaan lisäkarakterisointi mekanismeista, joiden kautta statiinit ovat vuorovaikutuksessa kasvaimen mikroympäristön kanssa. Statiinilääkkeiden on osoitettu estävän Yes-assosioituneen proteiinin (YAP) tuman translokaatiota ja transkription aktivaatiota (YAP-fosforylaation kautta), jota tarvitaan T-säätelysolujen (T-reg) immunosuppressiiviseen toimintaan. YAP on immuunivastetta heikentävän mikroympäristön kriittinen säätelijä, joka edistää T-reg:n erilaistumista ja immunosuppressiivista toimintaa ja kasvainten vastaista T-soluvastetta.
Simvastatiini on kohtalaisen voimakas statiinihoito, jota suositellaan kolesterolin vähentämiseen, ja sillä on aiemmin osoitettu olevan voimakas sytoplasminen YAP-sekvestraatioaktiivisuus. Tämä tutkimus on suunniteltu tutkimaan suun kautta otettavan 40 mg:n simvastatiinin päivittäinen vaikutus YAP-välitteiseen T-reg-häiriöön ja kasvainten vastaiseen immuunivasteeseen. Tukikelpoisia potilaita ovat miehet, joilla on äskettäin diagnosoitu patologisesti vahvistettu paikallinen eturauhassyöpä, jonka on todettu olevan keskitaso (vaihe T2b tai Gleason 7 tai PSA 10-20 ng/ml) tai korkea riski (vaihe T2c tai PSA >/= 20 ng/ml tai Gleason). >/= 8) biokemiallinen uusiutuminen biopsian aikana; jotka eivät tällä hetkellä käytä statiineja, joille on suunniteltu eturauhasen poisto. Tutkimusta varten 52 potilasta satunnaistetaan suhteessa 1:1 statiiniryhmään tai kontrolliryhmään. Satunnaistussekvenssi luodaan tietokoneella käyttämällä satunnaisia lohkoja, joissa on piilotettu satunnainen hoitomääräys (esim. statiini tai kontrolli), ja se ositetaan rodun (musta vs. ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen) ja painoindeksin (<30 vs. ≥30) mukaan. Potilaat, jotka on satunnaistettu statiiniryhmään, saavat kohtalaisen intensiteetin simvastatiinia (40 mg päivässä) kahdeksan viikon ajan eturauhasen poistopäivään asti. Kontrolliryhmään satunnaistetut potilaat eivät saa mitään interventiota, tämä ei ole lumekontrolloitu tutkimus, ja osallistujia ja tutkijoita ei ole naamioitu. Molempien ryhmien potilaat saavat tavanomaiset kliiniset laboratorioarvioinnit lähtötilanteessa ja tutkimuksen lopussa kahdeksan viikon kuluttua, jotta voidaan arvioida hoitoon sitoutuminen perustuen kolesterolin ja tulehduksen biomarkkerien muutokseen lähtötasosta seurannan loppuun kahdeksan viikon kuluttua. Multipleksi-immunofluoresenssia käytetään arvioimaan eturauhasen sisäistä YAP-välitteistä T-reg-toimintahäiriötä (FOXP3+ T-regien lukumäärä fosforyloidulla YAP:lla) ja eturauhasen sisäistä kasvainten vastaista immuunivastetta (CD4+- ja CD8+-T-solujen lukumäärä ja tiheys) kokonaisissa kasvainleikkeissä, jotka on saatu kasvainlohkosta, joka sisältää indeksikasvaimen (eli suurin ja/tai suurin Gleason-summa).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Alan Brisendine
- Puhelinnumero: 843-792-9007
- Sähköposti: brisend@musc.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Jasmin M Brooks
- Puhelinnumero: 8439067139
- Sähköposti: brooksjm@musc.edu
Opiskelupaikat
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
- Ei vielä rekrytointia
- Emory University
-
Ottaa yhteyttä:
- John Pattaras, MD
- Puhelinnumero: (404) 778-4898
- Sähköposti: jpattar@emory.edu
-
Ottaa yhteyttä:
- Sierra Thomson
- Sähköposti: sierra.williams@emory.edu
-
Päätutkija:
- John Pattaras, MD
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Yhdysvallat, 29425
- Rekrytointi
- Hollings Cancer Center at Medical University of South Carolina
-
Ottaa yhteyttä:
- Jasmin Brooks
- Sähköposti: brooksjm@musc.edu
-
Ottaa yhteyttä:
- Alan Brisendine, CCRP
- Puhelinnumero: 843-792-9007
- Sähköposti: brisend@musc.edu
-
Päätutkija:
- Michael Marrone, PhD
-
Alatutkija:
- Stephen Savage, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Miehet, joilla on patologisesti vahvistettu paikallinen eturauhassyöpä, jonka on todettu olevan keskitaso (vaihe T2b tai Gleason 7 tai PSA 10-20 ng/ml) tai korkea riski (vaihe T2c tai PSA >/=20 ng/ml tai Gleason >/ =8) biokemiallinen uusiutuminen biopsian aikana
- Eturauhasen poiston valinta;
- Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja valmis suorittamaan tutkimustoimenpiteet.
Poissulkemiskriteerit:
- Nykyinen statiinien käyttö tai muiden kuin statiinien lipidejä alentavat lääkkeet (fibraatit, sappihappoja sitovat aineet tai niasiini);
Sellaisten lääkkeiden nykyinen käyttö, jotka ovat vasta-aiheisia samanaikaiseen käyttöön 40 mg simvastatiinin kanssa:
- Gemfibrotsiili
- Syklosporiini
- Danatsoli
- CYP3A4:n estäjät: itrakonatsoli; ketokonatsoli; posakonatsoli; erytromysiini; klaritromysiini; telitromysiini; HIV-proteaasi-inhibiittorit; bosepreviiri; telapreviiri; nefatsodoni
Sellaisten lääkkeiden nykyinen käyttö, jotka vaativat pienemmän simvastatiiniannoksen, joita ei ole jo mainittu poissulkemiskriteereinä:
- verapamiili
- Diltiazem
- Amiodaroni
- Ranolatsiini
- Kalsiumkanavasalpaajat: verapamiili; diltiatseemi; amlodipiini
- Miehet, joiden matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli < 50 mg/dl
- statiinien käyttö edellisten 12 kuukauden aikana;
- Statiinin käytön lopettaminen statiiniin liittyvän haittatapahtuman vuoksi;
- Todisteet tai epäilyt etäpesäkkeistä;
- Aikaisempi neoadjuvantti- tai adjuvanttikemoterapia, hormonihoito tai sädehoito;
- Aiempi muu kuin eturauhassyöpä kuin ei-melanooma-ihosyöpä viimeisten 24 kuukauden aikana;
- Diagnoosoitu diabetes tai käytät parhaillaan diabeteslääkkeitä
- Aiempi sydäninfarkti tai aivohalvaus
- Krooninen maksasairaus (hepatiitti tai kirroosi) tai epänormaali maksan toiminta (> 1,5x kliinisen laboratorion normaalin alaniiniaminotransferaasin yläraja);
- Vaiheen 4 tai 5 krooninen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma / arvioitu glomerulussuodatusnopeus < 30 ml/min laskettuna Cockgroft-Gault-kaavalla);
- Aiemmin myopatia tai tulehduksellinen lihassairaus (> 3x kliinisen laboratorion normaalin kreatiinikinaasin yläraja).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Simvastatiini
Statiiniryhmään satunnaistetut potilaat saavat 40 mg simvastatiinia suun kautta QD kahdeksan viikon ajan ennen eturauhasen poistoa, mukaan lukien leikkauspäivä.
|
Simvastatiini 40 mg suun kautta päivittäin 8 viikon ajan
|
|
Ei väliintuloa: Ohjaus
Kontrolliryhmään satunnaistetut potilaat eivät saa mitään interventiota ennen eturauhasen poistoa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Eturauhasen sisäinen YAP-välitteinen T-reg-toimintahäiriö koko kudosalueella
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Niiden miesten määrä, joilla on diagnosoitu paikallinen eturauhassyöpä, satunnaistettiin saamaan statiinia ennen eturauhasen poistoa ja joilla on suurempi eturauhasen YAP-välitteinen T-reg-toimintahäiriö verrattuna miehiin, jotka satunnaistettiin kontrolliryhmään. Eturauhasensisäinen T-reg-toimintahäiriö määräytyy niiden Foxp3+ T-reg:ien osuuden perusteella, joissa on fosforyloitua YAP:ta sekvestroituneena sytoplasmaan, joka havaitaan multipleksisellä immunofluoresenssilla ja digitaalisella kvantitatiivisella kuva-analyysillä. |
8 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Eturauhasen sisäinen YAP-välitteinen T-reg-häiriö, joka rajoittuu kasvaimeen tunkeutuviin Tregiin
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Statiiniryhmään satunnaistettujen miesten määrä, joilla on suurempi YAP-välitteinen T-reg-toimintahäiriö verrattuna miehiin, jotka satunnaistettiin kontrolliryhmään, ja jotka rajoittuvat vain kasvaimeen infiltroiviin T-regeihin. Eturauhasensisäinen T-reg-toimintahäiriö määräytyy niiden Foxp3+ T-reg:ien osuuden perusteella, joissa on fosforyloitua YAP:ta sekvestroituneena sytoplasmaan, joka havaitaan multipleksisellä immunofluoresenssilla ja digitaalisella kvantitatiivisella kuva-analyysillä. |
8 viikkoa
|
|
Eturauhasen sisäinen YAP-välitteinen T-reg-häiriö, joka rajoittuu viereisen normaalin ja stroomakudoksen T-reg:ihin
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Statiiniryhmään satunnaistettujen miesten lukumäärä, joilla on suurempi YAP-välitteinen T-reg-toimintahäiriö verrattuna miehiin, jotka satunnaistettiin kontrolliryhmään, rajoittaen T-reg:ien alajoukkoa viereisellä normaalilla ja stroomakudosalueella. Eturauhasensisäinen T-reg-toimintahäiriö määräytyy niiden Foxp3+ T-reg:ien osuuden perusteella, joissa on fosforyloitua YAP:ta sekvestroituneena sytoplasmaan, joka havaitaan multipleksisellä immunofluoresenssilla ja digitaalisella kvantitatiivisella kuva-analyysillä. |
8 viikkoa
|
|
Eturauhasen sisäinen kasvainten vastainen immuunivaste
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
CD4-,+CD8+-, PD-1+- ja CTLA-4+-T-solujen ja PD-L1+-kasvainsolujen tiheys (solumäärät arvioitua kokonaispinta-alaa kohti) moninkertaisella immunofluoresenssilla ja digitaalisella kvantitatiivisella kuva-analyysillä.
|
8 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Michael Marrone, PhD, Public Health Sciences
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Sukuelinten sairaudet
- Sukuelinten kasvaimet, mies
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Sukuelinten sairaudet, mies
- Eturauhasen sairaudet
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Eturauhasen kasvaimet
- Orgaaniset kemikaalit
- Hiilivety
- Hiilivedyt, sykliset
- Naftaleenit
- Poltisykliset aromaattiset hiilivedyt
- Hiilivedyt, aromaattiset
- Polisykliset yhdisteet
- Lovastatiini
- Simvastatiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 103472
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .