T-reg-funktion muutokset: uusi immuunisäätelyvaikutus, joka perustuu statiinien käyttöön tappavaan eturauhassyöpään

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet jatkuvan vahvan käänteisen yhteyden statiinien käytön ja tappavan eturauhassyövän riskin välillä sekä vahvemman suojaavan vaikutuksen pidemmällä käyttöajalla. Lisäksi miehillä, joilla on kliinisesti paikallinen eturauhassyöpä, statiinit liittyvät pienempään riskiin etäpesäkkeisiin ja kuolemaan eturauhassyöpään. Jotta statiineilla olisi kliinistä käyttöä kemo-ehkäisevinä ja terapeuttisina (adjuvantti-) aineina, tarvitaan lisäkarakterisointi mekanismeista, joiden kautta statiinit ovat vuorovaikutuksessa kasvaimen mikroympäristön kanssa. Statiinilääkkeiden on osoitettu estävän Yes-assosioituneen proteiinin (YAP) tuman translokaatiota ja transkription aktivaatiota (YAP-fosforylaation kautta), jota tarvitaan T-säätelysolujen (T-reg) immunosuppressiiviseen toimintaan. YAP on immuunivastetta heikentävän mikroympäristön kriittinen säätelijä, joka edistää T-reg:n erilaistumista ja immunosuppressiivista toimintaa ja kasvainten vastaista T-soluvastetta.

Simvastatiini on kohtalaisen voimakas statiinihoito, jota suositellaan kolesterolin vähentämiseen, ja sillä on aiemmin osoitettu olevan voimakas sytoplasminen YAP-sekvestraatioaktiivisuus. Tämä tutkimus on suunniteltu tutkimaan suun kautta otettavan 40 mg:n simvastatiinin päivittäinen vaikutus YAP-välitteiseen T-reg-häiriöön ja kasvainten vastaiseen immuunivasteeseen. Tukikelpoisia potilaita ovat miehet, joilla on äskettäin diagnosoitu patologisesti vahvistettu paikallinen eturauhassyöpä, jonka on todettu olevan keskitaso (vaihe T2b tai Gleason 7 tai PSA 10-20 ng/ml) tai korkea riski (vaihe T2c tai PSA >/= 20 ng/ml tai Gleason). >/= 8) biokemiallinen uusiutuminen biopsian aikana; jotka eivät tällä hetkellä käytä statiineja, joille on suunniteltu eturauhasen poisto. Tutkimusta varten 52 potilasta satunnaistetaan suhteessa 1:1 statiiniryhmään tai kontrolliryhmään. Satunnaistussekvenssi luodaan tietokoneella käyttämällä satunnaisia ​​lohkoja, joissa on piilotettu satunnainen hoitomääräys (esim. statiini tai kontrolli), ja se ositetaan rodun (musta vs. ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen) ja painoindeksin (<30 vs. ≥30) mukaan. Potilaat, jotka on satunnaistettu statiiniryhmään, saavat kohtalaisen intensiteetin simvastatiinia (40 mg päivässä) kahdeksan viikon ajan eturauhasen poistopäivään asti. Kontrolliryhmään satunnaistetut potilaat eivät saa mitään interventiota, tämä ei ole lumekontrolloitu tutkimus, ja osallistujia ja tutkijoita ei ole naamioitu. Molempien ryhmien potilaat saavat tavanomaiset kliiniset laboratorioarvioinnit lähtötilanteessa ja tutkimuksen lopussa kahdeksan viikon kuluttua, jotta voidaan arvioida hoitoon sitoutuminen perustuen kolesterolin ja tulehduksen biomarkkerien muutokseen lähtötasosta seurannan loppuun kahdeksan viikon kuluttua. Multipleksi-immunofluoresenssia käytetään arvioimaan eturauhasen sisäistä YAP-välitteistä T-reg-toimintahäiriötä (FOXP3+ T-regien lukumäärä fosforyloidulla YAP:lla) ja eturauhasen sisäistä kasvainten vastaista immuunivastetta (CD4+- ja CD8+-T-solujen lukumäärä ja tiheys) kokonaisissa kasvainleikkeissä, jotka on saatu kasvainlohkosta, joka sisältää indeksikasvaimen (eli suurin ja/tai suurin Gleason-summa).