T-reg funktionsændringer: en ny immunregulerende virkning, underliggende fordel ved statinbrug på dødelig prostatakræft

Tidligere forskning har vist en konsekvent stærk omvendt sammenhæng mellem brug af statiner og risiko for at udvikle dødelig prostatacancer og en stærkere beskyttende effekt med en længere brugstid. Hos mænd med klinisk lokaliseret prostatacancer er statiner endvidere forbundet med en reduceret risiko for progression til metastase og dø af prostatacancer. For at statiner skal have klinisk anvendelighed som kemo-forebyggende og terapeutiske (adjuverende) midler, er der behov for yderligere karakterisering af de mekanismer, hvorigennem statiner interagerer med tumormikromiljøet. Statinlægemidler har vist sig at hæmme Yes-associeret protein (YAP) nuklear translokation og transkriptionel aktivering (via YAP-phosphorylering), der kræves for T-regulatorisk celle (T-reg) immunsuppressiv funktion. YAP er en kritisk regulator af det immunsuppressive mikromiljø, der bidrager til T-reg-differentiering og immunsuppressiv funktion og antitumor-T-cellerespons.

Simvastatin er et statinregime med moderat intensitet, der anbefales til kolesterolreduktion, og det har tidligere vist sig at have en stærk cytoplasmatisk YAP-sekvestreringsaktivitet. Dette forsøg er designet til at undersøge effekten af ​​40 mg oral simvastatin dagligt på YAP-medieret T-reg disfunktion og antitumor immunrespons. Kvalificerede patienter omfatter mænd, der er nyligt diagnosticeret med patologisk bekræftet lokaliseret prostatacancer, som er bestemt til at være mellemliggende (stadium T2b eller Gleason 7 eller PSA 10-20ng/mL) eller høj risiko (stadium T2c eller PSA >/= 20 ng/ml eller Gleason >/= 8) af biokemisk tilbagefald på tidspunktet for biopsi; ikke i øjeblikket tager en statin, som er planlagt til prostatektomi. Til forsøget vil 52 patienter blive randomiseret i forholdet 1:1 til statingruppen eller kontrolgruppen. Randomiseringssekvensen vil blive computergenereret ved hjælp af tilfældige blokke med skjult tildeling af den tilfældige behandlingstildeling (f.eks. statin eller kontrol) og vil blive stratificeret efter race (sort vs ikke-spansktalende hvid) og BMI (<30 vs ≥30). Patienter randomiseret til statingruppen vil modtage simvastatin med moderat intensitet (40 mg, dag) i otte uger indtil datoen for prostatektomi. Patienter, der er randomiseret til kontrolgruppen, vil ikke modtage nogen intervention, dette er ikke et placebokontrolleret forsøg og deltagere, og efterforskerne vil ikke blive maskeret. Patienter i begge grupper vil modtage standard kliniske laboratorievurderinger ved baseline og ved afslutningen af ​​undersøgelsen efter otte uger til evalueret adhærens baseret på ændringen i kolesterol- og inflammationsbiomarkører fra baseline til slutningen af ​​opfølgningen efter otte uger. Multiplex immunofluorescens vil blive brugt til at vurdere intra-prostatisk YAP-medieret T-reg dysfunktion (antallet FOXP3+ T-regs med phosphoryleret YAP) og intra-prostatisk antitumor immunrespons (antal og tæthed af CD4+ og CD8+ T-celler) i hele tumorsektioner opnået fra tumorblokken indeholdende indekstumoren (dvs. største og/eller højeste Gleasonsum).