Zotiraciclib 治疗异柠檬酸脱氢酶 1 或 2（IDH1 或 IDH2）突变的复发性高级别胶质瘤的研究

背景：

• Zotiraciclib 是一种多激酶抑制剂，在我们的临床前研究中已被证明通过转录抑制、线粒体功能障碍和胶质母细胞瘤中 5'-三磷酸腺苷 (ATP) 的减少而具有抗胶质瘤作用
• Zotiraciclib 为口服给药，可能会穿透血脑屏障 (BBB)。 在使用 zotiraciclib 作为单一药物以及与其他化疗药物联合治疗癌症（包括恶性神经胶质瘤）方面已有临床经验
• 我们对 zotiraciclib 和替莫唑胺 (TMZ) 治疗复发性高级别星形细胞瘤的 I 期研究确定了 zotiraciclib 联合 TMZ 的最大耐受剂量 (MTD)，并证明了该治疗在复发性高级别胶质瘤患者中的安全性
• 第一阶段的初步疗效分析表明，与 IDH 野生型对应物相比，Zotiraciclib 联合 TMZ 在 IDH 突变神经胶质瘤中的反应有所改善
• 在 IDH 突变神经胶质瘤的临床前模型中证明了作为单一药物对 zotiraciclib 的选择性脆弱性

目标：

• I 期：估算 zotiraciclib 的推荐 II 期剂量 (RP2D)
• II 期：确定接受佐替拉西尼治疗的复发性神经胶质瘤、IDH1/2 突变、世界卫生组织 (WHO) 3 级参与者的 12 个月无进展生存期 (PFS)，并与已建立的与肿瘤分子特征相匹配的脑肿瘤数据库进行比较和临床预后因素

合格：

• 年龄 >=18；卡诺夫斯基绩效状态（KPS）>=70%
• 弥漫性神经胶质瘤的组织学确认，WHO 2-4 级，通过 DNA 序列确认 IDH1/2 突变状态
• 有复发性疾病
• 之前接受过放射治疗和/或常规化疗
• 之前没有使用贝伐珠单抗治疗脑肿瘤

设计：

• 这是一项 I/II 期研究，旨在评估 zotiraciclib 作为单一药物治疗复发性 IDH 突变神经胶质瘤的安全性和有效性。
• 最初，9-24 名参与者（第 1 组）将被分配到第一阶段，以估计 zotiraciclib 的推荐第二阶段剂量 (RP2D)。
• 一旦估计了 RP2D，我们将开始招募到 II 期非手术参与者（队列 2-4）和手术参与者（队列 5）的队列。 考虑到不可评估的受试者和筛选失败，本试验计划共招募 96 名受试者。
• 药物将在第 1、4、8、11、15、18 天以 28 天为一个周期给药，最多 18 个周期。 起始剂量为 200 毫克。 如果不能耐受 200 毫克，将评估较低剂量 150 毫克。 如果 200 毫克的耐受性良好，则将在 250 毫克时评估更高的剂量水平。
• 手术队列中的参与者将在第 0 周期第 1 天的 RP2D 接受额外的单次预治疗，使用一剂研究药物，然后在第 0 周期第 2 天的 24 小时内进行脑肿瘤活检或手术切除。大约 2-手术或活检后 4 周，该队列的参与者将继续使用研究药物进行治疗，并开始第 1 周期的第 1 天。