VS-6766+Abema+Fulv in Met HR+/HER- BC

纳入标准：

• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的激素受体阳性 (HR+)、HER2 阴性转移性或局部复发的不可切除浸润性乳腺癌。 ER、PR 和 HER2 测量应根据机构指南在 CLIA 批准的环境中进行。 阳性/阴性染色的临界值应符合当前的 ASCO/CAP（美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院）指南。
• 根据 RECIST v1.1，参与者可能患有可测量或不可测量的疾病。
• 男性以及绝经前和绝经后的女性都有资格。 在进入研究前至少 4 周，绝经前女性或男性参与者需要持续每月服用 GNRH 激动剂。 如果男性或绝经前女性在进入研究前至少 4 周未接受常规 GNRH 激动剂，则这些患者将被排除在外。

• 参与者必须有放射学或客观证据表明在转移环境中任何含 CDK4/6 抑制剂的方案进展，和/或在辅助环境中完成任何含 CDK4/6 抑制剂的方案期间或完成后 12 个月内复发/进展.

  • 将含 CDK4/6 抑制剂的方案作为最近的治疗并不是强制性的。

• 参与者必须有转移环境中氟维司群（作为单一药物或作为任何多药方案的组成部分）进展的放射学或客观证据。

  • 将含氟维司群的方案作为最近的治疗不是强制性的。

• 先前治疗：

  • 在转移环境中不超过两种既往化疗方案。
  • 对于该试验的 I 期和 II 期部分，在辅助或转移环境中对先前的内分泌治疗线没有限制。
• 仅针对 2 期队列：愿意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。 如果研究者认为活检程序会带来重大风险，则患者可免除此要求。 活检在第 1 阶段队列中是可选的。
• ECOG 体能状态 <2。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板≥100,000/μl
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（如果进行了红细胞输注，则血红蛋白必须保持稳定且 ≥ 9 g/dL，而无需在研究治疗首次给药前至少 1 周内进一步输血）。
  • 总胆红素≤1.5mg/dL（已知吉尔伯特综合征且直接胆红素在正常范围内的患者≤3.0mg/dL）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构 ULN。
  • 根据 Cockcroft-Gault 公式计算，肾功能良好，肌酐清除率≥ 50 mL/min。
  • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 x ULN 在没有抗凝或治疗水平存在抗凝的情况下。
  • 肌酸磷酸激酶 (CPK) ≤ 2.5 x ULN。
  • 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描，左心室射血分数≥ 50% 的心脏功能良好。
  • 使用 Fredericia 的 QT 校正公式，基线 QTc 间期 < 480 毫秒（一式三份读数的平均值）。 注意：此标准不适用于完全或不完全右或左束支传导阻滞的患者。
• 根据 CTCAE v 5.0，从与先前全身治疗、手术或放疗相关的毒性中充分恢复到至少 1 级。 例外情况包括脱发和 ≤ 2 级周围神经病变。
• 年龄 > 18 岁。 由于目前没有关于 18 岁以下参与者使用研究药物的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 有生育能力的女性、通过使用 GNRH 激动剂绝经的女性和男性必须同意在方案治疗期间使用充分的避孕措施。 符合这些标准的女性需要在最后一剂 abemaciclib 或 VS-6766 后至少 30 天和最后一剂氟维司群后一年内采取充分的避孕措施。 男性需要在最后一次服用 abemaciclib 或 VS-6766 后的 90 天内以及服用最后一次氟维司群后的一年内采取充分的避孕措施。 此外，男性必须同意在方案治疗期间和最后一剂方案治疗后至少 90 天内不捐献精子。 为此目的的生育能力被定义为：那些在过去 12 个月内没有进行过手术绝育和/或有过月经的人。 充分的避孕措施被定义为参与者和/或伴侣采取的一种高效非激素避孕方式或两种有效的非激素避孕方式：

高效的非激素避孕方法在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）被认为是高效的避孕方式。

以下非激素避孕方法是可以接受的：

• 当这符合参与者的首选和通常的生活方式时，才是真正的禁欲。 [定期禁欲（例如日历、排卵、症状性排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法]。
• 男性绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）。 对于女性参与者，输精管结扎的男性伴侣应该是唯一的伴侣。 或有效的非激素避孕

或者，可以改用以下两种有效的避孕方式：

• 放置非激素或黄体酮涂层宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。 应考虑所用设备的类型，因为某些类型（例如钢线或铜线）的故障率较高。
• 带杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套。
• 带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。
• 屏障避孕药的使用应始终辅以杀精子剂的使用。 应注意以下事项：
• 失败率表明，当单独使用时，隔膜和避孕套并不是非常有效的避孕方式。 因此，使用额外的杀精子剂确实提供了额外的理论上的避孕保护。
• 然而，当整个精液溢出时，单独使用杀精子剂无法有效预防怀孕。 因此，杀精剂不是避孕的屏障方法，不应单独使用。

应当指出，需要两种形式的有效避孕。 双屏障方法是可以接受的，它被定义为带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。

• 具有生育能力的女性，如上文第 3.1.12 节所定义， 必须在 C1D1 后 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 阳性尿检必须通过血清检测来确认。 不需要对以下女性参与者进行妊娠试验：

  • 年龄 >60 岁；或者
  • 年龄 <60 岁且子宫完好且闭经连续 12 个月或以上且雌激素（雌二醇）水平在绝经后范围内；或者
  • 双侧卵巢切除术、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术后状态
• 参与者必须能够吞咽并保留口服药物。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 患有活动性脑转移或已知患有癌性脑膜炎的参与者。 允许稳定的、经过治疗的脑转移（这包括在放疗后至少 4 周记录了放射学稳定性的参与者，并且不需要全身性类固醇来管理 CNS 转移性病变的症状）。 任何有记录的脑转移但不符合上述稳定治疗脑转移标准的患者都被认为有活动性脑转移。
• I 期：因任何剂量的毒性而停止使用之前的 abemaciclib 的参与者。 II 期：如果毒性发生在或高于纳入本试验 II 期的 abemaciclib 的 RP2 剂量水平，则之前因毒性而停止使用 abemaciclib 的参与者。
• 因毒性而停用先前氟维司群的参与者。
• 先前使用任何 MEK 抑制剂治疗。
• 受试者在研究药物首次给药后至少 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受了另一种研究药物，或目前正在参加任何医疗器械研究或其他被申办者判断为不适合的研究在科学上或医学上与本研究相容。
• 受试者在研究药物首次给药后的 21 天内接受过化学疗法或免疫疗法。
• 受试者在研究药物首次给药后 14 天内接受过内分泌或生物制剂。
• 受试者在注册后 14 天内完成了放射治疗。 接受放疗的患者必须已经完成放疗的急性效应并完全康复。
• 受试者在注册后 14 天内进行过大手术。
• 具有以下预先存在的眼部病变的参与者被排除在外：
• 有青光眼病史、视网膜静脉阻塞（RVO）病史、RVO易感因素，包括未控制的高血压、未控制的糖尿病。
• 患者有视网膜病变史或可见视网膜病变证据被认为是 RVO 的危险因素，通过眼压计测量的眼内压 > 21 mm Hg，或其他重要的眼部病变，例如增加 RVO 风险的解剖异常。
• 有角膜糜烂（角膜上皮不稳定）、角膜变性、活动性或复发性角膜炎以及其他形式的严重眼表炎症病史的患者。
• 与 CK 升高相关的横纹肌溶解症或神经肌肉疾病史（例如炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）。
• 患者有未控制的并发疾病，包括但不限于未控制的高血压、不稳定型心绞痛、未控制的心律失常、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、活动性缺血性心脏病、心肌梗塞在过去 6 年内月、心血管病因晕厥、病理性室性心律失常（包括但不限于室性心动过速和心室颤动）、未控制的糖尿病、严重阻塞性肺病或严重慢性肝病或肾病，或心脏骤停。
• 除以下情况外，有二次恶性肿瘤病史的个人不符合资格。 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 5 年没有疾病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则可能符合条件。 患有以下癌症的个体如果在过去 5 年内得到诊断和治疗并且在完成适当治疗后 1 年或更长时间内没有疾病复发的证据，则符合资格：原位宫颈癌和非黑色素瘤皮肤癌。 在过去 5 年内诊断出患有其他癌症且认为复发风险较低的患者应与总体研究 PI 讨论以确定是否合格。
• 过敏反应史归因于与 VS-6766（包括非活性成分甘露醇、硬脂酸镁、HPMC（羟丙基甲基纤维素）壳）、abemaciclib 或氟维司群相似的化学或生物成分的化合物。
• 在过去 12 个月内已知的 HIV 检测阳性史和定义为 AIDS 的机会性感染史，或需要接受强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的 HIV 联合抗逆转录病毒治疗。
• 已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（例如，乙型肝炎表面抗原阳性）。 入学不需要筛选。 符合抗 HBV 治疗标准的慢性 HBV 感染患者应在开始研究治疗之前接受抑制性抗病毒治疗。 有 HCV 感染史的患者需要在 HCV 病毒载量低于量化限度的情况下完成治愈性抗病毒治疗。 如果 HCV 稳定且患者没有肝功能失代偿风险，则可以招募未经治疗的 HCV 患者。 需要接受强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的 HBV 或 HCV 抗病毒治疗的患者将被排除在外。
• 研究药物首次给药前 14 天内暴露于强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的患者（见附录 C）。 在研究治疗期间应避免同时使用强效 CYP3A4 抑制剂（参见附录 C），例如酮康唑和红霉素，或诱导剂（参见附录 C），例如圣约翰草。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 VS-766、abemaciclib 和氟维司群组合对发育中胎儿的影响尚不清楚。 在进入研究之前应停止母乳喂养。
• 无法吞咽口服药物、因胃切除术或其他涉及胃或小肠的大手术切除导致胃肠道吸收受损、先前存在克罗恩病或溃疡性结肠炎或先前存在导致基线 2 级或更高级别腹泻的慢性病症或其他医学问题的患者研究者认为会影响口服药物吸收的问题。
• 患有活动性全身细菌感染（在开始研究治疗时需要静脉内 [IV] 抗生素）或真菌感染（在开始研究治疗时需要静脉内抗真菌治疗）或冠状病毒 2 (SARS-Cov2) 引起的严重急性呼吸系统综合症的患者研究治疗首次给药前 ≤ 28 天感染。
• 接受华法林治疗的患者。 接受华法林治疗的个体必须在研究治疗的首剂给药前过渡到抗凝治疗，而不是使用低分子肝素或直接口服抗凝剂。
• 任何其他严重的和/或不受控制的先前存在的医疗状况（例如 间质性肺病、静息时严重呼吸困难或需要氧气治疗、其他心脏、胃肠道、肺部、精神病学、神经学或遗传病症等）研究者认为会使患者处于不可接受的高毒性风险中，因此排除参与本研究。