VS-6766+Abema+Fulv in Met HR+/HER- BC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde hormoonreceptorpositieve (HR+), HER2-negatieve gemetastaseerde of lokaal recidiverende inoperabele invasieve borstkanker hebben. ER-, PR- en HER2-metingen moeten worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van de instelling, in een CLIA-goedgekeurde omgeving. Afkapwaarden voor positieve/negatieve kleuring moeten in overeenstemming zijn met de huidige ASCO/CAP-richtlijnen (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• Deelnemers kunnen een meetbare of niet-meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
• Mannen en pre- en postmenopauzale vrouwen komen in aanmerking. Doorlopende maandelijkse GNRH-agonist is vereist bij vrouwen in de pre-menopauze of mannelijke deelnemers gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Als mannen of pre-menopauzale vrouwen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie geen reguliere GNRH-agonist hebben gekregen, worden deze patiënten uitgesloten.

• Deelnemers moeten radiologisch of objectief bewijs hebben van progressie op een CDK 4/6-remmer-bevattend regime in de metastatische setting, en/of terugval/progressie tijdens of binnen 12 maanden na voltooiing van een CDK4/6-remmer-bevattend regime in de adjuvante setting .

  • Het is niet verplicht om een ​​regime met CDK4/6-remmers als meest recente behandeling te hebben.

• Deelnemers moeten radiologisch of objectief bewijs hebben van progressie op fulvestrant (als monotherapie of als onderdeel van een regime met meerdere geneesmiddelen) in de gemetastaseerde setting.

  • Het is niet verplicht om een ​​fulvestrantbevattend regime te hebben als de meest recente behandeling.

• Voorafgaande therapie:

  • Niet meer dan twee eerdere chemotherapieregimes in de gemetastaseerde setting.
  • Voor zowel het fase I- als het fase II-gedeelte van deze studie is er geen limiet op eerdere lijnen van endocriene therapie in de adjuvante of gemetastaseerde setting.
• Alleen voor fase 2-cohort: Bereid om tumorbiopten vóór en tijdens de behandeling te ondergaan. Patiënten zijn vrijgesteld van deze eis als de biopsieprocedure naar het oordeel van de onderzoeker een aanzienlijk risico zou opleveren. Biopsieën zijn optioneel in het fase 1-cohort.
• ECOG-prestatiestatus <2.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
  • bloedplaatjes ≥100.000/μl
  • hemoglobine ≥9 g/dL (Als er rode bloedceltransfusie is toegediend, moet hemoglobine stabiel blijven en ≥9 g/dL zonder verdere transfusie gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie).
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​mg/dl (≤3,0 mg/dl bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert en directe bilirubine binnen normale grenzen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN.
  • Adequate nierfunctie met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault.
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN bij afwezigheid van antistolling of therapeutische niveaus bij aanwezigheid van antistolling.
  • Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
  • Adequate hartfunctie met linker ventriculaire ejectiefractie ≥ 50% door echocardiografie (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan.
  • Basislijn QTc-interval < 480 ms (gemiddelde van drievoudige metingen) met behulp van Fredericia's QT-correctieformule. OPMERKING: Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met een compleet of incompleet rechter- of linkerbundeltakblok.
• Adequaat herstel van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere systemische behandelingen, chirurgie of radiotherapie tot ten minste Graad 1 volgens CTCAE v 5.0. Uitzonderingen zijn alopecia en perifere neuropathie graad ≤ 2.
• Leeftijd >18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van studiemiddelen bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, vrouwen die postmenopauzaal zijn geworden door het gebruik van GNRH-agonisten en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van de protocolbehandeling. Vrouwen die aan deze criteria voldoen, moeten adequate anticonceptie gebruiken gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis abemaciclib of VS-6766 en gedurende één jaar na de laatste dosis fulvestrant. Mannen moeten adequate anticonceptie gebruiken gedurende 90 dagen na de laatste dosis abemaciclib of VS-6766 en gedurende één jaar na de laatste dosis fulvestrant. Bovendien moeten mannen ermee instemmen geen sperma te doneren voor de duur van de protocolbehandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis protocoltherapie. Voor dit doel wordt het vruchtbaar vermogen gedefinieerd als: zij die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd en/of in de afgelopen 12 maanden menstrueel zijn geweest. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als één zeer effectieve niet-hormonale vorm van anticonceptie of twee effectieve vormen van niet-hormonale anticonceptie door de deelnemer en/of partner:

Uiterst effectieve niet-hormonale anticonceptie Methoden van anticonceptie die bij consistent en correct gebruik resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar), worden beschouwd als zeer effectieve vormen van anticonceptie.

De volgende niet-hormonale anticonceptiemethoden zijn aanvaardbaar:

• Echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. [Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].
• Mannelijke sterilisatie (met passende documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke deelnemers moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn. OF Effectieve niet-hormonale anticonceptie

Als alternatief kunnen in plaats daarvan twee van de volgende effectieve vormen van anticonceptie worden gebruikt:

• Plaatsing van niet-hormonaal of met progesteron gecoat intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). Er moet rekening worden gehouden met het type apparaat dat wordt gebruikt, aangezien er hogere uitvalpercentages worden vermeld voor bepaalde typen, bijvoorbeeld staal- of koperdraad.
• Condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil.
• Occlusiekapje (diafragma- of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil.
• Het gebruik van barrière-anticonceptiva moet altijd worden aangevuld met het gebruik van zaaddodend middel. Het volgende moet worden opgemerkt:
• Uitvalpercentages geven aan dat het pessarium en condoom, als ze alleen worden gebruikt, geen erg effectieve vormen van anticonceptie zijn. Daarom biedt het gebruik van aanvullende zaaddodende middelen aanvullende theoretische anticonceptiebescherming.
• Zaaddodende middelen alleen zijn echter niet effectief in het voorkomen van zwangerschap wanneer het hele ejaculaat wordt gemorst. Daarom zijn zaaddodende middelen geen barrièremethode voor anticonceptie en mogen ze niet alleen worden gebruikt.

Opgemerkt moet worden dat er twee vormen van effectieve anticonceptie nodig zijn. Een methode met dubbele barrière is acceptabel, die wordt gedefinieerd als een condoom en een afsluitkapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil.

• Een vrouw die zwanger kan worden, zoals hierboven gedefinieerd in paragraaf 3.1.12, moet een negatieve serumzwangerschapstest laten uitvoeren binnen 7 dagen na C1D1. Een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumtest. Zwangerschapstesten hoeven niet te worden uitgevoerd bij vrouwelijke deelnemers die:

  • Leeftijd >60 jaar; of
  • Leeftijd <60 jaar met intacte baarmoeder en amenorroe gedurende 12 opeenvolgende maanden of langer EN oestrogeenspiegels (oestradiol) binnen postmenopauzaal bereik; of
  • Status na bilaterale ovariëctomie, totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders
• De deelnemer moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met actieve hersenmetastasen of met bekende carcinomateuze meningitis. Stabiele, behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan ​​(dit geldt ook voor deelnemers die radiologische stabiliteit hebben aangetoond ten minste 4 weken na radiotherapie, en die geen systemische steroïden nodig hebben voor de behandeling van symptomen van CZS-metastatische laesies). Alle patiënten met gedocumenteerde hersenmetastasen die niet voldoen aan bovenstaande criteria voor stabiel behandelde hersenmetastasen, worden geacht actieve hersenmetastasen te hebben.
• Fase I: deelnemers die eerder met abemaciclib zijn gestopt wegens toxiciteit, ongeacht de dosis. Fase II: deelnemers die eerder met abemaciclib zijn gestopt vanwege toxiciteit, als die toxiciteit optrad op of boven het RP2-dosisniveau voor abemaciclib dat is opgenomen in fase II van dit onderzoek.
• Deelnemers die eerder met fulvestrant zijn gestopt vanwege toxiciteit.
• Voorafgaande behandeling met een MEK-remmer.
• De proefpersoon heeft een ander onderzoeksmiddel gekregen binnen ten minste 30 dagen of 5 halfwaardetijden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, of is momenteel ingeschreven in een onderzoek naar medische hulpmiddelen of ander onderzoek waarvan de sponsor oordeelt dat het niet is wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met deze studie.
• De proefpersoon heeft binnen 21 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een chemotherapiemiddel of immunotherapie gekregen.
• De proefpersoon heeft binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een endocrien of biologisch middel gekregen.
• De proefpersoon is binnen 14 dagen na aanmelding bestraald. Patiënten die radiotherapie hebben gekregen, moeten volledig zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie.
• De proefpersoon heeft binnen 14 dagen na registratie een grote operatie ondergaan.
• Deelnemers met de volgende reeds bestaande oculaire pathologie zijn uitgesloten:
• Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes.
• Patiënt met een voorgeschiedenis van netvliespathologie of bewijs van zichtbare netvliespathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten door tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hoornvlieserosie (instabiliteit van hoornvliesepitheel), hoornvliesdegeneratie, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontstekingsaandoeningen van het oogoppervlak.
• Voorgeschiedenis van rabdomyolyse of neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• De patiënt heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct in de voorgaande zes maanden, syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), ongecontroleerde diabetes mellitus, ernstige obstructieve longziekte, of ernstige chronische lever- of nierziekte, of plotselinge hartstilstand.
• Personen met een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen mogelijk in aanmerking als ze gedurende ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Individuen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld en er geen bewijs is van terugkeer van de ziekte gedurende 1 jaar of langer sinds voltooiing van de juiste therapie: baarmoederhalskanker in situ en niet-melanoomkanker van de huid. Patiënten met andere vormen van kanker die in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op recidief hebben, moeten worden besproken met de hoofdonderzoeker om te bepalen of ze in aanmerking komen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als VS-6766 (inclusief inactieve ingrediënten mannitol, magnesiumstearaat, HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) omhulsels), abemaciclib of fulvestrant.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op HIV met voorgeschiedenis van een AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden, of antiretrovirale combinatietherapie nodig hebben voor HIV die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn.
• Bekende actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositief). Screening is niet vereist voor inschrijving. Patiënten met een chronische HBV-infectie die voldoen aan de criteria voor anti-HBV-therapie, moeten onderdrukkende antivirale therapie krijgen voordat met de studietherapie wordt begonnen. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie moeten een curatieve antivirale behandeling hebben ondergaan met een HCV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens. Patiënten met onbehandelde HCV kunnen worden ingeschreven als de HCV stabiel is en als de patiënt geen risico loopt op leverdecompensatie. Patiënten die antivirale therapie moeten krijgen voor HBV of HCV die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn, worden uitgesloten.
• Patiënten blootgesteld aan sterke CYP3A4-remmers of -inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen (zie bijlage C). Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zie bijlage C), zoals ketoconazol en erytromycine, of inductoren (zie bijlage C), zoals sint-janskruid, moet worden vermeden tijdens de studiebehandeling.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat het effect van de combinatie VS-766, abemaciclib en fulvestrant op een zich ontwikkelende foetus onbekend is. Borstvoeding moet worden gestaakt voordat u aan het onderzoek begint.
• Patiënten met het onvermogen om orale medicatie door te slikken, verminderde gastro-intestinale absorptie als gevolg van gastrectomie of andere grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken is, reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die resulteert in baseline graad 2 of hoger diarree, of andere medische probleem dat naar de mening van de onderzoeker de absorptie van orale medicatie zou beïnvloeden.
• Patiënten met actieve systemische bacteriële infectie (die intraveneuze [IV] antibiotica nodig hebben op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), of schimmelinfectie (die IV antischimmelbehandeling nodig hebben op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), of ernstig acuut respiratoir syndroom van coronavirus 2 (SARS-Cov2) infectie ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten die worden behandeld met warfarine. Personen die met warfarine worden behandeld, moeten vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden overgezet op anticoagulantia in plaats van heparine met een laag moleculair gewicht of een direct oraal anticoagulans.
• Elke andere ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) (bijv. interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, andere cardiale, gastro-intestinale, pulmonale, psychiatrische, neurologische of genetische aandoeningen, enz.) die naar de mening van de onderzoeker de patiënt een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit zouden geven en daarom sluit deelname aan dit onderzoek uit.