VS-6766+Abema+Fulv dans Met HR+/HER- BC

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif non résécable métastatique ou localement récurrent confirmé histologiquement ou cytologiquement positif pour les récepteurs hormonaux (HR+), HER2 négatif. Les mesures ER, PR et HER2 doivent être effectuées conformément aux directives institutionnelles, dans un cadre approuvé par la CLIA. Les valeurs seuils pour la coloration positive/négative doivent être conformes aux directives actuelles de l'ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• Les participants peuvent avoir une maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST v1.1.
• Les hommes et les femmes pré et postménopausées sont éligibles. Un agoniste mensuel continu de la GNRH est requis chez les femmes pré-ménopausées ou les participants masculins pendant au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude. Si les hommes ou les femmes pré-ménopausées n'ont pas reçu d'agoniste régulier de la GNRH pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude, ces patients seront exclus.

• Les participants doivent avoir des preuves radiologiques ou objectives de progression sur tout régime contenant des inhibiteurs de CDK 4/6 dans le cadre métastatique, et/ou rechute/progression pendant ou dans les 12 mois suivant l'achèvement de tout régime contenant des inhibiteurs de CDK4/6 dans le cadre adjuvant .

  • Il n'est pas obligatoire d'avoir un régime contenant des inhibiteurs de CDK4/6 comme traitement le plus récent.

• Les participants doivent avoir des preuves radiologiques ou objectives de progression sous fulvestrant (en tant qu'agent unique ou en tant que composant de tout régime multimédicamenteux) dans le cadre métastatique.

  • Il n'est pas obligatoire d'avoir un régime contenant du fulvestrant comme traitement le plus récent.

• Thérapie antérieure :

  • Pas plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs dans le cadre métastatique.
  • Pour les parties de phase I et de phase II de cet essai, il n'y a aucune limite sur les lignes antérieures d'hormonothérapie dans le cadre adjuvant ou métastatique.
• Pour la cohorte de phase 2 uniquement : disposé à subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement. Les patients sont exemptés de cette exigence si, de l'avis de l'investigateur, la procédure de biopsie présenterait un risque important. Les biopsies sont facultatives dans la cohorte de phase 1.
• Statut de performance ECOG <2.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
  • plaquettes ≥100 000/μl
  • hémoglobine ≥ 9 g/dL (si une transfusion de globules rouges a été administrée, l'hémoglobine doit rester stable et ≥ 9 g/dL sans autre transfusion pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude).
  • bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu et bilirubine directe dans les limites normales)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle.
  • Fonction rénale adéquate avec un taux de clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min tel que calculé par la formule de Cockcroft-Gault.
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation ou niveaux thérapeutiques en présence d'anticoagulation.
  • Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
  • Fonction cardiaque adéquate avec fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiographie (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA).
  • Intervalle QTc de base < 480 ms (moyenne des lectures en triple) en utilisant la formule de correction QT de Fredericia. REMARQUE : Ce critère ne s'applique pas aux patients présentant un bloc de branche droit ou gauche complet ou incomplet.
• Récupération adéquate des toxicités liées aux traitements systémiques antérieurs, à la chirurgie ou à la radiothérapie jusqu'au moins au grade 1 selon CTCAE v 5.0. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade ≤ 2.
• Âge >18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation des agents de l'étude chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées grâce à l'utilisation d'agonistes de la GNRH et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée du protocole de traitement. Les femmes répondant à ces critères devront utiliser une contraception adéquate pendant au moins 30 jours après la dernière dose d'abémaciclib ou de VS-6766 et pendant un an après la dernière dose de fulvestrant. Les hommes devront utiliser une contraception adéquate pendant 90 jours après la dernière dose d'abémaciclib ou de VS-6766 et pendant un an après la dernière dose de fulvestrant. De plus, les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant la durée du protocole de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du protocole de traitement. Le potentiel de procréation à cette fin est défini comme : les personnes qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement et/ou qui ont eu des règles au cours des 12 derniers mois. Une contraception adéquate est définie comme une forme de contraception non hormonale hautement efficace ou deux formes efficaces de contraception non hormonale par le participant et/ou son partenaire :

Contraception non hormonale hautement efficace Les méthodes de contraception qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement sont considérées comme des formes de contraception hautement efficaces.

Les méthodes de contraception non hormonales suivantes sont acceptables :

• Vraie abstinence lorsqu'elle est conforme au style de vie préféré et habituel du participant. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes post-ovulation symptothermiques) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].
• Stérilisation masculine (avec documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat). Pour les participantes, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire. OU Contraception non hormonale efficace

Alternativement, deux des formes de contraception efficaces suivantes peuvent être utilisées à la place :

• Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU) non hormonal ou enrobé de progestérone. Il convient de tenir compte du type d'appareil utilisé, car des taux de défaillance plus élevés sont indiqués pour certains types, par exemple, les fils d'acier ou de cuivre.
• Préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.
• Capuchon occlusif (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.
• L'utilisation de contraceptifs barrières doit toujours être complétée par l'utilisation de spermicides. Il convient de noter ce qui suit :
• Les taux d'échec indiquent que, lorsqu'ils sont utilisés seuls, le diaphragme et le préservatif ne sont pas des formes de contraception très efficaces. Par conséquent, l'utilisation de spermicides supplémentaires confère une protection contraceptive théorique supplémentaire.
• Cependant, les spermicides seuls sont inefficaces pour prévenir la grossesse lorsque tout l'éjaculat est renversé. Par conséquent, les spermicides ne constituent pas une méthode contraceptive de barrière et ne doivent pas être utilisés seuls.

Il convient de noter que deux formes de contraception efficaces sont nécessaires. Une méthode à double barrière est acceptable, définie comme un préservatif et une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.

• Une femme en âge de procréer, telle que définie ci-dessus à la section 3.1.12, doit avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours suivant C1D1. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test sérique. Le test de grossesse n'a pas besoin d'être poursuivi chez les participantes qui sont :

  • Âge > 60 ans ; ou
  • Âge <60 ans avec utérus intact et aménorrhée pendant 12 mois consécutifs ou plus ET taux d'œstrogène (œstradiol) dans la plage postménopausique ; ou
  • Statut après ovariectomie bilatérale, hystérectomie totale ou ligature bilatérale des trompes
• Le participant doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Participants avec des métastases cérébrales actives ou avec une méningite carcinomateuse connue. Les métastases cérébrales stables et traitées sont autorisées (cela inclut les participants qui ont documenté une stabilité radiologique au moins 4 semaines après la radiothérapie et qui n'ont pas besoin de stéroïdes systémiques pour la gestion des symptômes des lésions métastatiques du SNC). Tous les patients présentant des métastases cérébrales documentées ne répondant pas aux critères ci-dessus pour les métastases cérébrales traitées stables sont considérés comme ayant des métastases cérébrales actives.
• Phase I : Participants ayant arrêté l'abémaciclib pour toxicité, à n'importe quelle dose. Phase II : Participants qui ont arrêté l'abémaciclib pour toxicité, si cette toxicité s'est produite à ou au-dessus du niveau de dose RP2 pour l'abémaciclib qui est incorporé dans la phase II de cet essai.
• Les participants qui ont interrompu le fulvestrant pour toxicité.
• Traitement préalable avec tout inhibiteur de MEK.
• Le sujet a reçu un autre agent expérimental dans au moins 30 jours ou 5 demi-vies de la première dose du médicament à l'étude, selon la plus longue des deux, ou est actuellement inscrit à une recherche sur un dispositif médical ou à une autre recherche jugée par le promoteur comme n'étant pas scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude.
• Le sujet a reçu un agent de chimiothérapie ou une immunothérapie dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a reçu un agent endocrinien ou biologique dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a terminé la radiothérapie dans les 14 jours suivant l'enregistrement. Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie.
• Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant l'inscription.
• Les participants présentant la pathologie oculaire préexistante suivante sont exclus :
• Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposant à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé.
• Patient ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg mesurée par tonométrie, ou d'autres pathologies oculaires importantes, telles que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
• Patients ayant des antécédents d'érosion cornéenne (instabilité de l'épithélium cornéen), de dégénérescence cornéenne, de kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire.
• Antécédents de rhabdomyolyse ou de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Le patient a une maladie intercurrente non contrôlée comprenant, mais sans s'y limiter, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Class III ou IV), une cardiopathie ischémique active, un infarctus du myocarde au cours des six mois, syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire), diabète sucré non contrôlé, maladie pulmonaire obstructive sévère, ou maladie hépatique ou rénale chronique sévère, ou arrêt cardiaque soudain.
• Les personnes ayant des antécédents d'une seconde tumeur maligne ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont potentiellement éligibles si elles sont indemnes de la maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années et qu'il n'y a aucune preuve de récidive de la maladie pendant 1 an ou plus depuis la fin du traitement approprié : cancer du col de l'utérus in situ et cancer de la peau autre que le mélanome. Les patients atteints d'autres cancers diagnostiqués au cours des 5 dernières années et jugés à faible risque de récidive doivent être discutés avec l'IP général de l'étude afin de déterminer leur éligibilité.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au VS-6766 (y compris les ingrédients inactifs mannitol, stéarate de magnésium, coques HPMC (hydroxypropylméthylcellulose)), abémaciclib ou fulvestrant.
• Antécédents connus de test positif pour le VIH avec des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois, ou besoin de recevoir une thérapie antirétrovirale combinée pour le VIH qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.
• Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B positif). Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB qui répondent aux critères d'un traitement anti-VHB doivent suivre un traitement antiviral suppressif avant le début du traitement à l'étude. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC devront avoir terminé un traitement antiviral curatif avec une charge virale en VHC inférieure à la limite de quantification. Les patients infectés par le VHC non traités peuvent être inclus si le VHC est stable et si le patient ne présente pas de risque de décompensation hépatique. Les patients qui doivent recevoir un traitement antiviral pour le VHB ou le VHC qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 seront exclus.
• Patients exposés à de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude (voir l'annexe C). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir l'annexe C), tels que le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inducteurs (voir l'annexe C), tels que le millepertuis, doit être évitée pendant le traitement de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'effet de l'association VS-766, abémaciclib et fulvestrant sur un fœtus en développement est inconnu. L'allaitement doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude.
• Les patients présentant une incapacité à avaler des médicaments oraux, une absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une autre résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, une maladie de Crohn préexistante ou une colite ulcéreuse ou une affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus, ou d'autres problème qui aurait un impact sur l'absorption des médicaments par voie orale de l'avis de l'investigateur.
• Patients présentant une infection bactérienne systémique active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement de l'étude), ou une infection fongique (nécessitant un traitement antifongique IV au moment du début du traitement de l'étude), ou un syndrome respiratoire aigu sévère du coronavirus 2 (SARS-Cov2) infection ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Patients sous traitement par warfarine. Les personnes sous traitement par warfarine doivent passer à l'anticoagulation à la place avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou un anticoagulant oral direct avant la première dose du traitement à l'étude.
• Toute autre condition médicale préexistante grave et/ou non contrôlée (par ex. maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, autres affections cardiaques, gastro-intestinales, pulmonaires, psychiatriques, neurologiques ou génétiques, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, exposeraient le patient à un risque inacceptable de toxicité et donc empêcher la participation à cette étude.