VS-6766+Abema+Fulv v Met HR+/HER- BC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený hormonální receptor pozitivní (HR+), HER2 negativní metastatický nebo lokálně recidivující neresekovatelný invazivní karcinom prsu. Měření ER, PR a HER2 by měla být prováděna v souladu s institucionálními směrnicemi v prostředí schváleném CLIA. Hraniční hodnoty pro pozitivní/negativní barvení by měly být v souladu s aktuálními směrnicemi ASCO/CAP (Americká společnost klinické onkologie/College of American Pathologists).
• Účastníci mohou mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
• Nárok mají muži a ženy před a po menopauze. U premenopauzálních žen nebo mužských účastníků je vyžadován trvalý měsíční agonista GNRH alespoň 4 týdny před vstupem do studie. Pokud muži nebo ženy před menopauzou nedostávají pravidelného agonistu GNRH alespoň 4 týdny před vstupem do studie, tito pacienti budou vyloučeni.

• Účastníci musí mít radiologické nebo objektivní důkazy o progresi jakéhokoli režimu obsahujícího inhibitor CDK 4/6 v metastatickém nastavení a/nebo relapsu/progresi během nebo do 12 měsíců po dokončení jakéhokoli režimu obsahujícího inhibitor CDK4/6 v adjuvantní léčbě .

  • Není povinné mít režim obsahující inhibitor CDK4/6 jako nejnovější léčbu.

• Účastníci musí mít radiologické nebo objektivní důkazy o progresi fulvestrantu (jako samostatného přípravku nebo jako součásti jakéhokoli režimu s více léky) v metastatickém nastavení.

  • Není povinné mít režim obsahující fulvestrant jako nejnovější léčbu.

• Předchozí terapie:

  • Ne více než dva předchozí režimy chemoterapie u metastatického onemocnění.
  • Jak pro fázi I, tak pro fázi II této studie, neexistuje žádný limit na předchozí linie endokrinní terapie v adjuvantní nebo metastatické léčbě.
• Pouze pro kohortu fáze 2: Ochota podstoupit biopsii nádoru před léčbou a během léčby. Pacienti jsou od tohoto požadavku osvobozeni, pokud by podle názoru zkoušejícího představoval postup biopsie významné riziko. Biopsie jsou volitelné ve fázi 1 kohorty.
• Stav výkonu ECOG <2.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
  • krevní destičky ≥100 000/μl
  • hemoglobin ≥9 g/dl (Pokud byla podána transfuze červených krvinek, hemoglobin musí zůstat stabilní a ≥9 g/dl bez další transfuze alespoň 1 týden před první dávkou studijní terapie).
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl u pacientů se známým Gilbertovým syndromem a přímým bilirubinem v normálních mezích)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN.
  • Přiměřená funkce ledvin s rychlostí clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN v nepřítomnosti antikoagulace nebo terapeutických hladin v přítomnosti antikoagulace.
  • Kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
  • Adekvátní srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory ≥ 50 % při echokardiografii (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
  • Základní interval QTc < 480 ms (průměr trojitého měření) pomocí Fredericiaova vzorce pro korekci QT. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s úplnou nebo neúplnou blokádou pravého nebo levého raménka.
• Adekvátní zotavení z toxicit souvisejících s předchozí systémovou léčbou, chirurgickým zákrokem nebo radioterapií alespoň na stupeň 1 podle CTCAE v 5.0. Mezi výjimky patří alopecie a periferní neuropatie stupně ≤ 2.
• Věk >18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití látek ve studii u účastníků <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Ženy ve fertilním věku, ženy, které jsou v postmenopauzálním období užíváním agonistů GNRH, a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu trvání protokolární léčby. Ženy splňující tato kritéria budou muset používat vhodnou antikoncepci po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce abemaciclibu nebo VS-6766 a po dobu jednoho roku po poslední dávce fulvestrantu. Muži budou muset používat vhodnou antikoncepci po dobu 90 dnů po poslední dávce abemaciclibu nebo VS-6766 a po dobu jednoho roku po poslední dávce fulvestrantu. Kromě toho musí muži souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu trvání protokolární léčby a alespoň 90 dnů po poslední dávce protokolové terapie. Plodný potenciál pro tento účel je definován jako: osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány a/nebo měly menstruaci v posledních 12 měsících. Adekvátní antikoncepce je definována jako jedna vysoce účinná nehormonální forma antikoncepce nebo dvě účinné formy nehormonální antikoncepce ze strany účastníka a/nebo partnera:

Vysoce účinná nehormonální antikoncepce Metody antikoncepce, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), jsou-li používány důsledně a správně, jsou považovány za vysoce účinné formy antikoncepce.

Přijatelné jsou následující nehormonální metody antikoncepce:

• Skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].
• Mužská sterilizace (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). Pro ženské účastníky by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem. NEBO Účinná nehormonální antikoncepce

Alternativně lze místo toho použít dvě z následujících účinných forem antikoncepce:

• Umístění nehormonálního nebo progesteronem potaženého nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS). Je třeba vzít v úvahu typ použitého zařízení, protože pro určité typy, např. ocelový nebo měděný drát, je uváděna vyšší míra poruchovosti.
• Kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.
• Okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.
• Použití bariérové ​​antikoncepce by mělo být vždy doplněno o použití spermicidu. Je třeba poznamenat následující:
• Míra selhání naznačuje, že při samostatném použití nejsou bránice a kondom vysoce účinné formy antikoncepce. Proto použití dalších spermicidů poskytuje další teoretickou antikoncepční ochranu.
• Samotné spermicidy jsou však neúčinné v prevenci těhotenství, když je rozlit celý ejakulát. Proto spermicidy nejsou bariérovou metodou antikoncepce a neměly by se používat samostatně.

Je třeba poznamenat, že jsou vyžadovány dvě formy účinné antikoncepce. Je přijatelná metoda s dvojitou bariérou, která je definována jako kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.

• Žena ve fertilním věku, jak je definována výše v části 3.1.12, musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od C1D1. Pozitivní test moči musí být potvrzen testem séra. Těhotenský test není nutné provádět u žen, které jsou:

  • Věk >60 let; nebo
  • Věk < 60 let s intaktní dělohou a amenoreou po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců nebo déle A hladiny estrogenu (estradiolu) v postmenopauzálním rozmezí; nebo
  • Stav po bilaterální ooforektomii, totální hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci
• Účastník musí být schopen polykat a uchovávat perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s aktivními mozkovými metastázami nebo se známou karcinomatózní meningitidou. Stabilní, léčené mozkové metastázy jsou povoleny (to zahrnuje účastníky, kteří prokázali radiologickou stabilitu alespoň 4 týdny po radioterapii a nepotřebují systémové steroidy pro zvládnutí symptomů z metastatických lézí CNS). Všichni pacienti s prokázanou mozkovou metastázou, která nesplňují výše uvedená kritéria pro stabilní léčenou mozkovou metastázu, jsou považováni za pacienty s aktivními mozkovými metastázami.
• Fáze I: Účastníci, kteří již dříve vysadili abemaciclib z důvodu toxicity, v jakékoli dávce. Fáze II: Účastníci, kteří přerušili předchozí užívání abemaciklibu z důvodu toxicity, pokud se tato toxicita vyskytla při nebo nad úrovní dávky RP2 pro abemaciclib, která je začleněna do fáze II této studie.
• Účastníci, kteří přerušili předchozí fulvestrant z důvodu toxicity.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem MEK.
• Subjekt dostal jinou zkoumanou látku během alespoň 30 dnů nebo 5 poločasů první dávky studovaného léku, podle toho, co je delší, nebo je v současné době zařazen do jakéhokoli výzkumu zdravotnických prostředků nebo jiného výzkumu, který je podle zadavatele považován za nepoužitelný. vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií.
• Subjekt dostal chemoterapeutickou látku nebo imunoterapii během 21 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Subjekt dostal endokrinní nebo biologickou látku do 14 dnů od první dávky studovaného léku.
• Subjekt dokončil ozařování do 14 dnů od registrace. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie.
• Subjekt prodělal velký chirurgický zákrok do 14 dnů od registrace.
• Účastníci s následující již existující oční patologií jsou vyloučeni:
• Pacienti s anamnézou glaukomu, anamnézou okluze retinální vény (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu.
• Pacient s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
• Pacienti s anamnézou eroze rohovky (nestabilita epitelu rohovky), degenerací rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidou a jinými formami závažných zánětlivých stavů očního povrchu.
• Anamnéza rhabdomyolýzy nebo neuromuskulárních poruch, které jsou spojeny se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Pacient trpí nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), aktivní ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu v rámci předchozích šesti měsíce, synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace), nekontrolovaný diabetes mellitus, těžká obstrukční plicní nemoc nebo závažné chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo náhlá srdeční zástava.
• Jedinci s anamnézou druhé malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou potenciálně způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Jedinci s následujícími rakovinami jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a léčeni během posledních 5 let a po dobu 1 roku nebo déle od dokončení vhodné terapie neexistuje žádný důkaz o recidivě onemocnění: rakovina děložního čípku in situ a nemelanomová rakovina kůže. Pacienti s jinými rakovinami diagnostikovanými během posledních 5 let, u kterých se zdálo, že mají nízké riziko recidivy, by měli být prodiskutováni s celkovým PI studie, aby se určila způsobilost.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako VS-6766 (včetně neaktivních složek manitolu, stearátu hořečnatého, obalů HPMC (hydroxypropylmethylcelulóza), abemaciclibu nebo fulvestrantu.
• Známá anamnéza pozitivních testů na HIV s anamnézou oportunní infekce definující AIDS během posledních 12 měsíců nebo potřeba podstoupit kombinovanou antiretrovirovou léčbu HIV, která je silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (například pozitivní povrchový antigen hepatitidy B). Pro zápis není vyžadován screening. Pacienti s chronickou infekcí HBV, kteří splňují kritéria pro léčbu anti-HBV, by měli být před zahájením studijní léčby na supresivní antivirové léčbě. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze budou muset mít dokončenou kurativní antivirovou léčbu s virovou zátěží HCV pod limitem kvantifikace. Pacienti s neléčenou HCV mohou být zařazeni, pokud je HCV stabilní a pokud pacient není ohrožen jaterní dekompenzací. Pacienti, kteří potřebují dostávat antivirovou léčbu HBV nebo HCV, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, budou vyloučeni.
• Pacienti vystavení silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4 během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva (viz Příloha C). Během studijní léčby je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4 (viz příloha C), jako je ketokonazol a erythromycin, nebo induktorů (viz příloha C), jako je třezalka tečkovaná.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinek kombinace VS-766, abemaciclib a fulvestrant na vyvíjející se plod není znám. Před vstupem do studie by mělo být kojení přerušeno.
• Pacienti s neschopností polykat perorální léky, se zhoršenou gastrointestinální absorpcí v důsledku gastrektomie nebo jiné velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo, s již existující Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou nebo s již existujícím chronickým onemocněním vedoucím k průjmu 2. nebo vyššího stupně nebo s jinými zdravotními problémy problém, který by podle názoru zkoušejícího ovlivnil absorpci perorální medikace.
• Pacienti s aktivní systémovou bakteriální infekcí (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby) nebo plísňovou infekcí (vyžadující IV antifungální léčbu v době zahájení studijní léčby) nebo závažným akutním respiračním syndromem z koronaviru 2 (SARS-Cov2) infekce ≤ 28 dní před první dávkou studijní léčby.
• Pacienti léčení warfarinem. Jedinci léčení warfarinem musí být převedeni na antikoagulaci namísto nízkomolekulárního heparinu nebo přímého perorálního antikoagulancia před první dávkou studijní léčby.
• Jakýkoli jiný závažný a/nebo nekontrolovaný preexistující zdravotní stav (stavy) (např. intersticiální plicní onemocnění, těžká klidová dušnost nebo vyžadující oxygenoterapii, jiné srdeční, gastrointestinální, plicní, psychiatrické, neurologické nebo genetické stavy atd.), které by podle názoru zkoušejícího pacienta vystavily nepřijatelně vysokému riziku toxicity, a proto zabránit účasti v této studii.