VS-6766+Abema+Fulv in Met HR+/HER- BC

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere carcinoma mammario invasivo non resecabile metastatico o localmente ricorrente non resecabile confermato istologicamente o citologicamente con recettore ormonale positivo (HR +), HER2 negativo. Le misurazioni di ER, PR e HER2 devono essere eseguite secondo le linee guida istituzionali, in un ambiente approvato dalla CLIA. I valori di cut-off per la colorazione positiva/negativa devono essere conformi alle attuali linee guida ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• I partecipanti possono avere una malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v1.1.
• Sono ammessi uomini e donne in pre e postmenopausa. L'agonista del GNRH mensile in corso è richiesto nelle donne in pre-menopausa o nei partecipanti di sesso maschile per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Se uomini o donne in pre-menopausa non hanno ricevuto regolarmente agonisti del GNRH per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, questi pazienti saranno esclusi.

• I partecipanti devono avere evidenza radiologica o obiettiva di progressione su qualsiasi regime contenente inibitori CDK4/6 nel contesto metastatico e/o recidiva/progressione durante o entro 12 mesi dal completamento di qualsiasi regime contenente inibitori CDK4/6 nel contesto adiuvante .

  • Non è obbligatorio avere un regime contenente un inibitore CDK4/6 come trattamento più recente.

• I partecipanti devono avere prove radiologiche o obiettive di progressione su fulvestrant (come singolo agente o come componente di qualsiasi regime multi-farmaco) nel contesto metastatico.

  • Non è obbligatorio avere un regime contenente fulvestrant come trattamento più recente.

• Terapia precedente:

  • Non più di due precedenti regimi chemioterapici nel setting metastatico.
  • Per entrambe le parti di fase I e fase II di questo studio, non vi è alcun limite alle precedenti linee di terapia endocrina nel contesto adiuvante o metastatico.
• Solo per la coorte di fase 2: disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali pre e durante il trattamento. I pazienti sono esentati da questo requisito se, a parere dello sperimentatore, la procedura di biopsia rappresenterebbe un rischio significativo. Le biopsie sono facoltative nella coorte di fase 1.
• Stato delle prestazioni ECOG <2.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
  • piastrine ≥100.000/μl
  • emoglobina ≥9 g/dL (se è stata somministrata trasfusione di globuli rossi, l'emoglobina deve rimanere stabile e ≥9 g/dL senza ulteriori trasfusioni per almeno 1 settimana prima della prima dose della terapia in studio).
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL (≤3,0 mg/dL in pazienti con sindrome di Gilbert nota e bilirubina diretta entro limiti normali)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale.
  • Funzionalità renale adeguata con un tasso di clearance della creatinina di ≥ 50 ml/min come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN in assenza di anticoagulanti o livelli terapeutici in presenza di anticoagulanti.
  • Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
  • Funzionalità cardiaca adeguata con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).
  • Intervallo QTc basale < 480 ms (media di letture triplicate) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia. NOTA: questo criterio non si applica ai pazienti con blocco di branca destro o sinistro completo o incompleto.
• Adeguato recupero da tossicità correlate a precedenti trattamenti sistemici, chirurgia o radioterapia ad almeno Grado 1 secondo CTCAE v 5.0. Le eccezioni includono l'alopecia e la neuropatia periferica di grado ≤ 2.
• Età >18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso degli agenti dello studio nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Le donne in età fertile, le donne in postmenopausa attraverso l'uso di agonisti del GNRH e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per la durata del protocollo di trattamento. Le donne che soddisfano questi criteri dovranno utilizzare un'adeguata contraccezione per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di abemaciclib o VS-6766 e per un anno dopo l'ultima dose di fulvestrant. Gli uomini dovranno usare una contraccezione adeguata per 90 giorni dopo l'ultima dose di abemaciclib o VS-6766 e per un anno dopo l'ultima dose di fulvestrant. Inoltre, i maschi devono accettare di non donare lo sperma per la durata del protocollo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di protocollo di terapia. Il potenziale fertile per questo scopo è definito come: coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente e/o hanno avuto un ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi. Una contraccezione adeguata è definita come una forma di contraccezione non ormonale altamente efficace o due forme efficaci di contraccezione non ormonale da parte del partecipante e/o del partner:

Contraccezione non ormonale altamente efficace I metodi di controllo delle nascite che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto sono considerati forme di contraccezione altamente efficaci.

Sono accettati i seguenti metodi contraccettivi non ormonali:

• Vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].
• Sterilizzazione maschile (con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per le partecipanti di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner. OPPURE Contraccezione non ormonale efficace

In alternativa, possono essere utilizzate due delle seguenti efficaci forme di contraccezione:

• Posizionamento di dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) non ormonale o rivestito di progesterone. È necessario prendere in considerazione il tipo di dispositivo utilizzato, in quanto vi sono tassi di guasto più elevati per alcuni tipi, ad esempio filo di acciaio o rame.
• Preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
• Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
• L'uso di contraccettivi di barriera dovrebbe sempre essere integrato con l'uso di spermicida. Si noti quanto segue:
• I tassi di fallimento indicano che, se usati da soli, il diaframma e il preservativo non sono forme di contraccezione molto efficaci. Pertanto, l'uso di spermicidi aggiuntivi conferisce una protezione contraccettiva teorica aggiuntiva.
• Tuttavia, gli spermicidi da soli sono inefficaci nel prevenire la gravidanza quando viene versato l'intero eiaculato. Pertanto, gli spermicidi non sono un metodo contraccettivo di barriera e non devono essere usati da soli.

Va notato che sono necessarie due forme di contraccezione efficace. È accettabile un metodo a doppia barriera, definito come preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.

• Una donna in età fertile, come definito sopra nella sezione 3.1.12, deve avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni da C1D1. Un test delle urine positivo deve essere confermato da un test del siero. Non è necessario eseguire il test di gravidanza nelle partecipanti di sesso femminile che sono:

  • Età >60 anni; O
  • Età <60 anni con utero intatto e amenorrea per 12 mesi consecutivi o più E livelli di estrogeni (estradiolo) entro il range postmenopausale; O
  • Stato post ovariectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti con metastasi cerebrali attive o con meningite carcinomatosa nota. Sono consentite metastasi cerebrali stabili e trattate (questo include partecipanti che hanno documentato stabilità radiologica almeno 4 settimane dopo la radioterapia e non richiedono steroidi sistemici per la gestione dei sintomi da lesioni metastatiche del SNC). Tutti i pazienti con metastasi cerebrali documentate che non soddisfano i criteri di cui sopra per metastasi cerebrali trattate in modo stabile sono considerati affetti da metastasi cerebrali attive.
• Fase I: partecipanti che hanno interrotto abemaciclib in precedenza per tossicità, a qualsiasi dose. Fase II: Partecipanti che hanno interrotto in precedenza abemaciclib per tossicità, se tale tossicità si è verificata al livello di dose RP2 o superiore per abemaciclib che è incorporato nella fase II di questo studio.
• - Partecipanti che hanno interrotto in precedenza fulvestrant per tossicità.
• Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di MEK.
• - Il soggetto ha ricevuto un altro agente sperimentale entro almeno 30 giorni o 5 emivite dalla prima dose del farmaco in studio, a seconda di quale sia più lungo, o è attualmente iscritto a qualsiasi ricerca sui dispositivi medici o altra ricerca che sia giudicata dallo sponsor non essere compatibile scientificamente o dal punto di vista medico con questo studio.
• - Il soggetto ha ricevuto un agente chemioterapico o un'immunoterapia entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Il soggetto ha ricevuto un agente endocrino o biologico entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Il soggetto ha completato la radiazione entro 14 giorni dalla registrazione. I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia.
• Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante entro 14 giorni dalla registrazione.
• Sono esclusi i partecipanti con la seguente patologia oculare preesistente:
• Pazienti con storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato.
• Pazienti con anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
• Pazienti con una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare.
• Anamnesi di rabdomiolisi o disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di CK (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Il paziente ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association), cardiopatia ischemica attiva, infarto del miocardio entro i sei precedenti mesi, sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare), diabete mellito non controllato, grave malattia polmonare ostruttiva o grave malattia epatica o renale cronica o arresto cardiaco improvviso.
• Gli individui con una storia di una seconda neoplasia non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono potenzialmente idonei se sono liberi da malattia da almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni e non vi sono prove di recidiva della malattia per 1 anno o più dal completamento della terapia appropriata: cancro cervicale in situ e cancro non melanoma della pelle. I pazienti con altri tumori diagnosticati negli ultimi 5 anni e ritenuti a basso rischio di recidiva dovrebbero essere discussi con il PI dello studio generale per determinare l'idoneità.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a VS-6766 (compresi gli ingredienti inattivi mannitolo, magnesio stearato, gusci di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa)), abemaciclib o fulvestrant.
• Storia nota di positività al test per l'HIV con storia di un'infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi o necessità di ricevere una terapia antiretrovirale combinata per l'HIV che sia forte inibitore o induttore del CYP3A4.
• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo). Lo screening non è richiesto per l'iscrizione. I pazienti con infezione cronica da HBV che soddisfano i criteri per la terapia anti-HBV devono essere sottoposti a terapia antivirale soppressiva prima dell'inizio della terapia in studio. I pazienti con una storia di infezione da HCV dovranno aver completato il trattamento antivirale curativo con carica virale dell'HCV inferiore al limite di quantificazione. I pazienti con HCV non trattato possono essere arruolati se l'HCV è stabile e se il paziente non è a rischio di scompenso epatico. Saranno esclusi i pazienti che devono ricevere una terapia antivirale per HBV o HCV che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4.
• Pazienti esposti a potenti inibitori o induttori del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti la prima dose dei farmaci in studio (vedere Appendice C). L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (vedere Appendice C), come ketoconazolo ed eritromicina, o di induttori (vedere Appendice C), come l'erba di San Giovanni, deve essere evitato durante il trattamento in studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'effetto della combinazione VS-766, abemaciclib e fulvestrant su un feto in via di sviluppo non è noto. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti con incapacità di deglutire farmaci per via orale, assorbimento gastrointestinale compromesso a causa di gastrectomia o altra resezione chirurgica importante che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, malattia di Crohn o colite ulcerosa preesistente o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale, o altre condizioni mediche problema che avrebbe un impatto sull'assorbimento del farmaco orale secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Pazienti con infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), o infezione fungina (che richiede un trattamento antimicotico EV al momento dell'inizio del trattamento in studio) o sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-Cov2) infezione ≤28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Pazienti in trattamento con warfarin. Gli individui in trattamento con warfarin devono passare all'anticoagulazione invece con eparina a basso peso molecolare o un anticoagulante orale diretto prima della prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi altra condizione medica preesistente grave e/o incontrollata (ad es. malattia polmonare interstiziale, dispnea grave a riposo o che richiede ossigenoterapia, altre condizioni cardiache, gastrointestinali, polmonari, psichiatriche, neurologiche o genetiche, ecc.) che, a parere dello sperimentatore, porrebbero il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità e quindi precludono la partecipazione a questo studio.