VS-6766+Abema+Fulv Met HR+/HER- BC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti varmistettu hormonireseptoripositiivinen (HR+), HER2-negatiivinen metastaattinen tai paikallisesti uusiutuva invasiivinen rintasyöpä, jota ei voida leikata. ER-, PR- ja HER2-mittaukset tulee suorittaa laitoksen ohjeiden mukaisesti CLIA:n hyväksymässä ympäristössä. Positiivisen/negatiivisen värjäytymisen raja-arvojen tulee olla nykyisten ASCO/CAP:n (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) ohjeiden mukaisia.
• Osallistujilla voi olla mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
• Miehet sekä pre- ja postmenopausaaliset naiset ovat kelpoisia. Jatkuva kuukausittainen GNRH-agonisti vaaditaan premenopausaalisilla naisilla tai miehillä vähintään 4 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista. Jos miehet tai premenopausaaliset naiset eivät ole saaneet säännöllistä GNRH-agonistia vähintään 4 viikkoon ennen tutkimukseen osallistumista, nämä potilaat suljetaan pois.

• Osallistujilla on oltava radiologisia tai objektiivisia todisteita etenemisestä millä tahansa CDK 4/6 -estäjää sisältävällä hoito-ohjelmalla metastaattisissa olosuhteissa ja/tai relapsi/eteneminen minkä tahansa CDK4/6-inhibiittoria sisältävän hoito-ohjelman aikana tai 12 kuukauden kuluessa sen päättymisestä adjuvanttihoidossa. .

  • CDK4/6-estäjää sisältävän hoito-ohjelman käyttäminen ei ole pakollista viimeisimpänä hoitona.

• Osallistujilla on oltava radiologisia tai objektiivisia todisteita etenemisestä fulvestrantin käytön yhteydessä (yksittäisenä aineena tai minkä tahansa usean lääkkeen hoito-ohjelman osana) metastaattisissa olosuhteissa.

  • Ei ole pakollista käyttää fulvestranttia sisältävää hoito-ohjelmaa uusimpana hoitona.

• Aikaisempi terapia:

  • Enintään kaksi aikaisempaa kemoterapiahoitoa metastaattisissa olosuhteissa.
  • Sekä tämän tutkimuksen faasin I että II osissa adjuvantti- tai etäpesäkkeitä aiheuttavan hoidon aikaisemmille endokriinisille hoitolinjoille ei ole rajoituksia.
• Vain vaiheen 2 kohortille: Valmis ottamaan kasvainbiopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana. Potilaat on vapautettu tästä vaatimuksesta, jos biopsiamenettely aiheuttaisi tutkijan mielestä merkittävän riskin. Biopsiat ovat valinnaisia ​​vaiheen 1 kohortissa.
• ECOG-suorituskykytila ​​<2.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
  • verihiutaleet ≥100 000/μl
  • hemoglobiini ≥ 9 g/dl (jos punasolusiirtoa on annettu, hemoglobiinin on pysyttävä vakaana ja ≥ 9 g/dl ilman lisäsiirtoa vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).
  • kokonaisbilirubiini ≤1,5mg/dl (≤3,0mg/dl potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä ja suora bilirubiini normaalirajoissa)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen ULN.
  • Riittävä munuaisten toiminta, kun kreatiniinin puhdistuma on ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla laskettuna.
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN ilman antikoagulaatiota tai terapeuttisia tasoja antikoagulantin läsnä ollessa.
  • Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
  • Riittävä sydämen toiminta vasemman kammion ejektiofraktiolla ≥ 50 % kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA).
  • Lähtötason QTc-väli < 480 ms (kolmen rinnakkaisen lukeman keskiarvo) Frederician QT-korjauskaavaa käyttäen. HUOMAA: Tämä kriteeri ei koske potilaita, joilla on täydellinen tai epätäydellinen oikean tai vasemman nipun haarakatkos.
• Riittävä toipuminen aikaisempiin systeemisiin hoitoihin, leikkauksiin tai sädehoitoon liittyvistä toksisuudesta vähintään asteeseen 1 CTCAE v 5.0:n avulla. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia aste ≤ 2.
• Ikä >18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista tutkimusaineiden käytöstä alle 18-vuotiaille osallistujille, lapset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, postmenopausaalisten naisten GNRH-agonistien käytön vuoksi ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä protokollahoidon ajan. Nämä kriteerit täyttävien naisten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä vähintään 30 päivän ajan viimeisen abemaciclib- tai VS-6766-annoksen jälkeen ja vuoden ajan viimeisen fulvestranttiannoksen jälkeen. Miesten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä 90 päivän ajan viimeisen abemaciclib- tai VS-6766-annoksen jälkeen ja vuoden ajan viimeisen fulvestranttiannoksen jälkeen. Lisäksi miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä protokollahoidon aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen protokollahoidon annoksen jälkeen. Sitoutuneiksi määritellään tässä tarkoituksessa henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti ja/tai joilla on ollut kuukautiset viimeisten 12 kuukauden aikana. Riittävä ehkäisy on määritelty yhdeksi erittäin tehokkaaksi ei-hormonaaliseksi ehkäisyksi tai kahdeksi tehokkaaksi ei-hormonaaliseksi ehkäisyksi osallistujan ja/tai kumppanin toimesta:

Erittäin tehokkaat ei-hormonaaliset ehkäisymenetelmät, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, pidetään erittäin tehokkaina ehkäisymuotoina.

Seuraavat ei-hormonaaliset ehkäisymenetelmät ovat hyväksyttäviä:

• Todellinen pidättyvyys, kun tämä on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. [Ajoittainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Miesten sterilointi (asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Naispuolisten osallistujien vasektomoidun mieskumppanin tulee olla ainoa kumppani. TAI Tehokas ei-hormonaalinen ehkäisy

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kahta seuraavista tehokkaista ehkäisymenetelmistä:

• Ei-hormonaalisen tai progesteronilla päällystetyn kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen. Käytettävän laitteen tyyppi on otettava huomioon, koska tietyille tyypeille, kuten teräs- tai kuparilangalle, on ilmoitettu korkeampia vikoja.
• Kondomi, jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko.
• Okklusiivinen suojus (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko.
• Esteehkäisyvälineiden käyttöä tulee aina täydentää spermisidillä. Seuraavat on huomioitava:
• Epäonnistumisprosentti osoittaa, että pallea ja kondomi eivät yksinään käytettynä ole kovin tehokkaita ehkäisymuotoja. Tästä syystä ylimääräisten siittiöiden torjunta-aineiden käyttö antaa lisää teoreettista ehkäisyä.
• Pelkät spermisidit eivät kuitenkaan ole tehokkaita estämään raskautta, kun koko siemensyöksy roiskuu. Siksi spermisidit eivät ole este ehkäisymenetelmä, eikä niitä tule käyttää yksinään.

On huomattava, että tarvitaan kaksi tehokasta ehkäisyä. Kaksoissulkumenetelmä on hyväksyttävä, mikä määritellään kondomiksi ja okklusiiviseksi korkiksi (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa.

• Nainen, joka on hedelmällisessä iässä, kuten edellä kohdassa 3.1.12 on määritelty, on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä C1D1:stä. Positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumitestillä. Raskaustestiä ei tarvitse tehdä naispuolisille osallistujille, jotka ovat:

  • Ikä > 60 vuotta; tai
  • Ikä <60 vuotta ehjä kohtu ja kuukautiset 12 peräkkäisenä kuukautena tai enemmän JA estrogeeni (estradioli) tasot postmenopausaalisella alueella; tai
  • Tila molemminpuolisen munanpoiston, täydellisen kohdunpoiston tai molemminpuolisen munanjohtimen ligaation jälkeen
• Osallistujan tulee kyetä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on aktiivisia aivometastaaseja tai joilla on tunnettu karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Stabiilit, hoidetut aivometastaasit ovat sallittuja (tämä sisältää osallistujat, joilla on dokumentoitu radiologinen stabiilisuus vähintään 4 viikkoa sädehoidon jälkeen ja jotka eivät vaadi systeemisiä steroideja keskushermoston metastaattisten vaurioiden oireiden hallintaan). Kaikilla potilailla, joilla on dokumentoitu aivoetastaasseja, jotka eivät täytä yllä olevia stabiilin hoidetun aivometastaasin kriteerejä, katsotaan olevan aktiivisia aivometastaaseja.
• Vaihe I: Osallistujat, jotka ovat lopettaneet aikaisemman abemasiklib-hoidon toksisuuden vuoksi millä tahansa annoksella. Vaihe II: Osallistujat, jotka ovat lopettaneet aikaisemman abemasiklib-hoidon toksisuuden vuoksi, jos myrkyllisyys tapahtui tämän kokeen II vaiheeseen sisällytetyllä abemaciklibin RP2-annostasolla tai sen yläpuolella.
• Osallistujat, jotka ovat lopettaneet aiemman fulvestrantin käytön toksisuuden vuoksi.
• Aikaisempi hoito millä tahansa MEK-estäjällä.
• Kohde on saanut toista tutkimusainetta vähintään 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta sen mukaan, kumpi on pidempi, tai hän on tällä hetkellä mukana lääkinnällisiä laitteita koskevassa tutkimuksessa tai muussa tutkimuksessa, jonka toimeksiantaja ei arvioi tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopiva tämän tutkimuksen kanssa.
• Kohde on saanut kemoterapia-ainetta tai immunoterapiaa 21 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Kohde on saanut endokriinistä tai biologista ainetta 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Tutkittava on suorittanut säteilytyksen 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä. Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on oltava päättyneet ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista.
• Tutkittavalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä rekisteröinnistä.
• Osallistujat, joilla on seuraava silmäsairaus, suljetaan pois:
• Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes.
• Potilas, jolla on verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrialla tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO:n riskiä.
• Potilaat, joilla on ollut sarveiskalvon eroosiota (sarveiskalvon epiteelin epävakaus), sarveiskalvon rappeutumista, aktiivista tai toistuvaa keratiittia ja muita vakavia silmän pinnan tulehdustilojen muotoja.
• Aiempi rabdomyolyysi tai hermo-lihashäiriöt, joihin liittyy kohonnut CK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
• Potilaalla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon verenpaine, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), aktiivinen iskeeminen sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisten kuuden aikana kuukausia, sydän- ja verisuoniperäinen pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmihäiriö (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä), hallitsematon diabetes mellitus, vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus tai vaikea krooninen maksa- tai munuaissairaus tai äkillinen sydämenpysähdys.
• Henkilöt, joilla on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia tilanteita. Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat mahdollisesti kelvollisia, jos he ovat olleet taudista vapaita vähintään 5 vuotta ja tutkija katsoo, että heillä on alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisten 5 vuoden aikana, eikä taudin uusiutumisesta ole näyttöä vähintään yhden vuoden aikana asianmukaisen hoidon päättymisen jälkeen: kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon ei-melanoomasyöpä. Potilaita, joilla on muita syöpiä diagnosoitu viimeisen 5 vuoden aikana ja joiden uusiutumisen riski on alhainen, tulee keskustella yleisen tutkimuksen PI:n kanssa kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin VS-6766 (mukaan lukien inaktiiviset aineosat mannitoli, magnesiumstearaatti, HPMC (hydroksipropyylimetyyliselluloosa) kuoret), abemasiklib tai fulvestrantti.
• Tunnettu HIV-positiivisten testien historia ja AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio viimeisten 12 kuukauden aikana tai tarve saada HIV:n antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (esimerkiksi hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen). Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten. Potilaiden, joilla on krooninen HBV-infektio ja jotka täyttävät anti-HBV-hoidon kriteerit, tulee saada estävää viruslääkitystä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut HCV-infektio, on saatava päätökseen parantava viruslääkitys, jossa HCV-viruskuorma on alle määritysrajan. Hoitamaton HCV-potilaat voidaan ottaa mukaan, jos HCV on vakaa ja jos potilaalla ei ole riskiä maksan vajaatoiminnalle. Potilaat, jotka tarvitsevat antiviraalista hoitoa HBV:n tai HCV:n vuoksi, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, suljetaan pois.
• Potilaat, jotka ovat altistuneet vahvoille CYP3A4:n estäjille tai indusoijille 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (ks. liite C). Vahvojen CYP3A4-estäjien (ks. liite C), kuten ketokonatsolin ja erytromysiinin, tai induktorien (ks. liite C), kuten mäkikuisman, samanaikaista käyttöä tulee välttää tutkimushoidon aikana.
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska VS-766:n, abemasiklibin ja fulvestrantin yhdistelmän vaikutusta kehittyvään sikiöön ei tunneta. Imetys tulee lopettaa ennen tutkimukseen aloittamista.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä, heikentynyt maha-suolikanavan imeytyminen mahalaukun poistoleikkauksen tai muun suuren mahalaukun tai ohutsuolen leikkauksen vuoksi, aiempi Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa perustason 2 tai korkeampaan lääketieteelliseen ripuliin Asia, joka vaikuttaisi tutkijan mielestä suun kautta otettavan lääkkeen imeytymiseen.
• Potilaat, joilla on aktiivinen systeeminen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäistä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloitushetkellä) tai sieni-infektio (vaatii suonensisäistä sienilääkitystä tutkimushoidon aloittamisen yhteydessä) tai vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronaviruksesta 2:sta (SARS-Cov2) infektio ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Potilaat, jotka saavat varfariinihoitoa. Varfariinihoitoa saavien henkilöiden on siirryttävä antikoagulaatioon sen sijaan, että annettaisiin pienimolekyylinen hepariini tai suora oraalinen antikoagulantti ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Mikä tahansa muu vakava ja/tai hallitsematon olemassa oleva sairaus (esim. interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa, muut sydämen, maha-suolikanavan, keuhkojen, psykiatriset, neurologiset tai geneettiset sairaudet jne.), jotka tutkijan mielestä asettaisivat potilaalle liian suuren toksisuuden riskin ja siksi estävät osallistumisen tähän tutkimukseen.