VS-6766+Abema+Fulv в Met HR+/HER- BC

Критерии включения:

• У участников должен быть гистологически или цитологически подтвержденный положительный гормональный рецептор (HR +), отрицательный HER2 метастатический или локально рецидивирующий нерезектабельный инвазивный рак молочной железы. Измерения ER, PR и HER2 должны выполняться в соответствии с институциональными рекомендациями в условиях, одобренных CLIA. Пороговые значения для положительного/отрицательного окрашивания должны соответствовать действующим рекомендациям ASCO/CAP (Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологов).
• Участники могут иметь измеримое или неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
• Право на участие имеют мужчины, а также женщины в пре- и постменопаузе. Женщинам в пременопаузе или участникам мужского пола требуется постоянный ежемесячный прием агониста ГНРГ в течение как минимум 4 недель до включения в исследование. Если мужчины или женщины в пременопаузе не получали регулярный агонист ГНРГ в течение как минимум 4 недель до включения в исследование, эти пациенты будут исключены.

• Участники должны иметь рентгенологические или объективные доказательства прогрессирования любой схемы, содержащей ингибитор CDK 4/6, в условиях метастазирования и/или рецидива/прогрессирования во время или в течение 12 месяцев после завершения любой схемы, содержащей ингибитор CDK4/6, в условиях адъювантной терапии. .

  • Необязательно иметь схему, содержащую ингибиторы CDK4/6, в качестве самого последнего лечения.

• Участники должны иметь рентгенологические или объективные доказательства прогрессирования заболевания на фулвестранте (в качестве монотерапии или в качестве компонента любой схемы приема нескольких препаратов) в условиях метастазирования.

  • Необязательно иметь фулвестрант-содержащую схему в качестве самого последнего лечения.

• Предшествующая терапия:

  • Не более двух предшествующих режимов химиотерапии при наличии метастазов.
  • Как для фазы I, так и для фазы II этого исследования нет ограничений на предшествующие линии эндокринной терапии в адъювантной или метастатической обстановке.
• Только для когорты фазы 2: готовы пройти биопсию опухоли до и после лечения. Пациенты освобождаются от этого требования, если, по мнению исследователя, процедура биопсии представляет значительный риск. Биопсия необязательна в когорте фазы 1.
• Статус производительности ECOG <2.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥9 г/дл (если было проведено переливание эритроцитарной массы, гемоглобин должен оставаться стабильным и ≥9 г/дл без дальнейшего переливания в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемой терапии).
  • общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл (≤3,0 мг/дл у пациентов с установленным синдромом Жильбера и прямым билирубином в пределах нормы)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения.
  • Адекватная функция почек со скоростью клиренса креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта.
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН в отсутствие антикоагулянтов или терапевтические уровни в присутствии антикоагулянтов.
  • Креатинфосфокиназа (КФК) ≤ 2,5 x ВГН.
  • Адекватная сердечная функция с фракцией выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественными стробами (MUGA).
  • Исходный интервал QTc < 480 мс (среднее значение трех повторных показаний) с использованием формулы коррекции интервала QT Фредерисии. ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к пациентам с полной или неполной блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.
• Адекватное восстановление после токсичности, связанной с предшествующим системным лечением, хирургическим вмешательством или лучевой терапией, по крайней мере до степени 1 по CTCAE v 5.0. Исключения включают алопецию и периферическую невропатию ≤ 2 степени.
• Возраст >18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании исследуемых агентов у участников в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Женщины детородного возраста, женщины, достигшие постменопаузы в результате применения агонистов ГНРГ, и мужчины должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции на время лечения по протоколу. Женщинам, отвечающим этим критериям, необходимо использовать адекватную контрацепцию в течение не менее 30 дней после приема последней дозы абемациклиба или VS-6766 и в течение одного года после приема последней дозы фулвестранта. Мужчинам необходимо будет использовать адекватную контрацепцию в течение 90 дней после приема последней дозы абемациклиба или VS-6766 и в течение одного года после приема последней дозы фулвестранта. Кроме того, мужчины должны согласиться не сдавать сперму на время лечения по протоколу и в течение как минимум 90 дней после последней дозы терапии по протоколу. Способность к деторождению для этой цели определяется как: лица, которые не подвергались хирургической стерилизации и/или имели менструальный цикл в течение последних 12 месяцев. Адекватная контрацепция определяется как одна высокоэффективная негормональная форма контрацепции или две эффективные формы негормональной контрацепции, применяемые участником и/или партнером:

Высокоэффективные негормональные методы контрацепции. Методы контроля над рождаемостью, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год), считаются высокоэффективными формами контрацепции.

Допустимы следующие негормональные методы контрацепции:

• Истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. [Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, симптотермальные постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].
• Мужская стерилизация (с соответствующим поствазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте). Для женщин-участников партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером. ИЛИ Эффективная негормональная контрацепция

В качестве альтернативы можно использовать две из следующих эффективных форм контрацепции:

• Установка негормональной или покрытой прогестероном внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). Следует учитывать тип используемого устройства, так как для определенных типов указана более высокая частота отказов, например, для стальной или медной проволоки.
• Презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.
• Окклюзионный колпачок (диафрагмальный или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.
• Использование барьерных контрацептивов всегда должно дополняться применением спермицидов. Следует отметить следующее:
• Частота неудач указывает на то, что при использовании диафрагмы и презерватива по отдельности они не являются высокоэффективными формами контрацепции. Таким образом, использование дополнительных спермицидов обеспечивает дополнительную теоретическую контрацептивную защиту.
• Однако одни только спермициды неэффективны для предотвращения беременности, когда весь эякулят выливается. Следовательно, спермициды не являются барьерным методом контрацепции и не должны использоваться отдельно.

Следует отметить, что требуются две формы эффективной контрацепции. Приемлем метод двойного барьера, который определяется как использование презерватива и окклюзионного колпачка (диафрагмы или цервикального/сводчатого колпачка) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.

• Женщина детородного возраста, как определено выше в разделе 3.1.12, должен быть проведен отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после C1D1. Положительный анализ мочи должен быть подтвержден анализом сыворотки. Тестирование на беременность не требуется проводить у женщин-участников, которые:

  • Возраст >60 лет; или
  • Возраст <60 лет с интактной маткой и аменореей в течение 12 или более месяцев подряд И уровнем эстрогена (эстрадиола) в пределах постменопаузального диапазона; или
  • Состояние после двусторонней овариэктомии, тотальной гистерэктомии или двусторонней перевязки маточных труб
• Участник должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники с активными метастазами в головной мозг или с известным карциноматозным менингитом. Допускаются стабильные пролеченные метастазы в головной мозг (включая участников, у которых подтверждена рентгенологическая стабильность по крайней мере через 4 недели после лучевой терапии, и им не требуются системные стероиды для купирования симптомов метастатических поражений ЦНС). Любые пациенты с подтвержденным метастазированием в головной мозг, не отвечающие вышеуказанным критериям стабильного метастазирования в головной мозг, считаются имеющими активные метастазы в головной мозг.
• Фаза I: Участники, прекратившие прием абемациклиба из-за токсичности в любой дозе. Фаза II: участники, прекратившие прием абемациклиба ранее из-за токсичности, если эта токсичность возникла на уровне дозы RP2 для абемациклиба или выше, который включен в фазу II этого исследования.
• Участники, прекратившие прием фулвестранта из-за токсичности.
• Предварительное лечение любым ингибитором МЕК.
• Субъект получил другой исследуемый препарат в течение как минимум 30 дней или 5 периодов полувыведения после первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, или в настоящее время участвует в любом исследовании медицинского устройства или другом исследовании, которое, по мнению спонсора, не должно научно или с медицинской точки зрения совместимы с этим исследованием.
• Субъект получил химиотерапевтическое средство или иммунотерапию в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект получил эндокринный или биологический агент в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект завершил облучение в течение 14 дней после регистрации. Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии.
• Субъект перенес серьезную операцию в течение 14 дней после регистрации.
• Исключаются участники со следующей ранее существовавшей глазной патологией:
• Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе, предрасполагающими факторами к ОВС, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый диабет.
• Пациент с историей патологии сетчатки или признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска ОВС, внутриглазное давление > 21 мм рт.
• Пациенты с эрозией роговицы (нестабильность эпителия роговицы), дегенерацией роговицы, активным или рецидивирующим кератитом и другими формами серьезных воспалительных состояний поверхности глаза в анамнезе.
• Анамнез рабдомиолиза или нервно-мышечных расстройств, связанных с повышением уровня КК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• У пациента имеется неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активную ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение предыдущих шести мес, обмороки сердечно-сосудистой этиологии, желудочковые аритмии патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков), неконтролируемый сахарный диабет, тяжелые обструктивные заболевания легких или тяжелые хронические заболевания печени или почек, внезапная остановка сердца.
• Лица с историей второго злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе потенциально имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет и нет признаков рецидива заболевания в течение 1 года или более после завершения соответствующей терапии: рак шейки матки in situ и немеланомный рак кожи. Пациентов с другими видами рака, диагностированными в течение последних 5 лет и имеющими низкий риск рецидива, следует обсудить с общим PI исследования для определения приемлемости.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными VS-6766 по химическому или биологическому составу (включая неактивные ингредиенты маннит, стеарат магния, оболочки HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза)), абемациклиб или фулвестрант.
• Известный положительный результат тестирования на ВИЧ в анамнезе с наличием в анамнезе СПИД-определяющей оппортунистической инфекции в течение последних 12 месяцев или потребность в комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ, которая является сильным ингибитором или индуктором CYP3A4.
• Известная активная инфекция вируса гепатита В (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита B). Для поступления скрининг не требуется. Пациенты с хронической инфекцией ВГВ, отвечающие критериям анти-ВГВ-терапии, должны получать супрессивную противовирусную терапию до начала исследуемой терапии. Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе должны пройти лечебное противовирусное лечение с вирусной нагрузкой ВГС ниже предела количественного определения. Пациенты с нелеченным ВГС могут быть включены в исследование, если ВГС стабилен и у пациента нет риска печеночной декомпенсации. Пациенты, которые нуждаются в противовирусной терапии для HBV или HCV, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, будут исключены.
• Пациенты, подвергшиеся воздействию сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов (см. Приложение C). Во время исследуемого лечения следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (см. Приложение C), таких как кетоконазол и эритромицин, или индукторов (см. Приложение C), таких как зверобой.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние комбинации VS-766, абемациклиба и фулвестранта на развивающийся плод неизвестно. Грудное вскармливание следует прекратить до включения в исследование.
• Пациенты с неспособностью глотать пероральные лекарства, нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте из-за гастрэктомии или другой обширной хирургической резекции желудка или тонкой кишки, ранее существовавшей болезнью Крона или язвенным колитом или ранее существовавшим хроническим заболеванием, приводящим к исходной диарее 2 степени или выше, или другим медицинским показаниям. проблема, которая, по мнению исследователя, повлияет на абсорбцию пероральных препаратов.
• Пациенты с активной системной бактериальной инфекцией (требующей внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), или грибковой инфекцией (требующей внутривенного противогрибкового лечения во время начала исследуемого лечения), или тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-Cov2). инфекция ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, получающие лечение варфарином. Лица, получающие варфарин, должны быть переведены на антикоагулянтную терапию вместо низкомолекулярного гепарина или прямого перорального антикоагулянта до первой дозы исследуемого препарата.
• Любое другое серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание(я) (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, другие сердечные, желудочно-кишечные, легочные, психиатрические, неврологические или генетические состояния и т. д.), которые, по мнению исследователя, подвергают пациента неприемлемо высокому риску токсичности и, следовательно, исключить участие в этом исследовании.