VS-6766+Abema+Fulv in Met HR+/HER- BC

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet hormonreseptorpositiv (HR+), HER2-negativ metastatisk eller lokalt residiverende ikke-opererbar invasiv brystkreft. ER-, PR- og HER2-målinger bør utføres i henhold til institusjonelle retningslinjer, i en CLIA-godkjent innstilling. Avskjæringsverdier for positiv/negativ farging bør være i samsvar med gjeldende ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer.
• Deltakere kan ha målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
• Menn og pre- og postmenopausale kvinner er kvalifisert. Pågående månedlig GNRH-agonist er nødvendig hos premenopausale kvinner eller mannlige deltakere i minst 4 uker før studiestart. Hvis menn eller premenopausale kvinner ikke har fått vanlig GNRH-agonist på minst 4 uker før studiestart, vil disse pasientene bli ekskludert.

• Deltakerne må ha radiologiske eller objektive bevis på progresjon på ethvert regime som inneholder CDK 4/6-hemmere i metastatisk setting, og/eller tilbakefall/progresjon under eller innen 12 måneder etter fullføring av et regime som inneholder CDK4/6-hemmere i adjuvant setting. .

  • Det er ikke obligatorisk å ha et regime som inneholder CDK4/6-hemmere som siste behandling.

• Deltakerne må ha radiologiske eller objektive bevis på progresjon på fulvestrant (som et enkelt middel eller som en komponent i et multimedikamentregime) i metastatisk setting.

  • Det er ikke obligatorisk å ha et kur som inneholder fulvestrant som siste behandling.

• Tidligere terapi:

  • Ikke mer enn to tidligere kjemoterapiregimer i metastatisk setting.
  • For både fase I og fase II delene av denne studien er det ingen begrensning på tidligere linjer med endokrin terapi i adjuvant eller metastatisk setting.
• Kun for fase 2-kohort: Villig til å gjennomgå tumorbiopsier før og under behandling. Pasienter er unntatt fra dette kravet dersom biopsiprosedyren etter utrederens oppfatning vil utgjøre en betydelig risiko. Biopsier er valgfrie i fase 1-kohorten.
• ECOG-ytelsesstatus <2.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
  • blodplater ≥100 000/μl
  • hemoglobin ≥9 g/dL (Hvis røde blodlegemer har blitt administrert, må hemoglobin forbli stabilt og ≥9 g/dL uten ytterligere transfusjon i minst 1 uke før første dose av studieterapi).
  • total bilirubin ≤1,5mg/dL (≤3,0mg/dL hos pasienter med kjent Gilbert-syndrom og direkte bilirubin innenfor normale grenser)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN.
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon med en kreatininclearance rate på ≥ 50 ml/min, beregnet med Cockcroft-Gault-formelen.
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN i fravær av antikoagulasjon eller terapeutiske nivåer i nærvær av antikoagulasjon.
  • Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
  • Tilstrekkelig hjertefunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning.
  • Baseline QTc-intervall < 480 ms (gjennomsnitt av triplikatavlesninger) ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter med en komplett eller ufullstendig høyre eller venstre grenblokk.
• Tilstrekkelig utvinning fra toksisitet relatert til tidligere systemiske behandlinger, kirurgi eller strålebehandling til minst grad 1 av CTCAE v 5.0. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati grad ≤ 2.
• Alder >18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av studiemidler hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• Kvinner i fertil alder, kvinner som er gjort postmenopausale ved bruk av GNRH-agonister, og menn må godta å bruke adekvat prevensjon under protokollbehandlingen. Kvinner som oppfyller disse kriteriene må bruke adekvat prevensjon i minst 30 dager etter siste dose av abemaciclib eller VS-6766 og i ett år etter siste dose fulvestrant. Menn må bruke adekvat prevensjon i 90 dager etter siste dose av abemaciclib eller VS-6766 og i ett år etter siste dose fulvestrant. I tillegg må menn samtykke i å ikke donere sæd under varigheten av protokollbehandlingen og i minst 90 dager etter den siste dosen av protokollbehandlingen. Fertilitet for dette formålet er definert som: de som ikke er kirurgisk sterilisert og/eller har hatt menstruasjon de siste 12 månedene. Adekvat prevensjon er definert som én svært effektiv ikke-hormonell prevensjonsform eller to effektive former for ikke-hormonell prevensjon av deltakeren og/eller partneren:

Svært effektive ikke-hormonelle prevensjonsmetoder prevensjon som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, anses som svært effektive former for prevensjon.

Følgende ikke-hormonelle prevensjonsmetoder er akseptable:

• Ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske metoder etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].
• Hannsterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige deltakere bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren. ELLER effektiv ikke-hormonell prevensjon

Alternativt kan to av følgende effektive prevensjonsformer brukes i stedet:

• Plassering av ikke-hormonell eller progesteronbelagt intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Det bør tas hensyn til typen enhet som brukes, siden det er oppgitt høyere feilfrekvenser for visse typer, f.eks. stål- eller kobbertråd.
• Kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.
• Okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.
• Bruk av barriereprevensjonsmidler bør alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel. Følgende bør bemerkes:
• Sviktfrekvenser indikerer at når de brukes alene, er membranen og kondomet ikke svært effektive former for prevensjon. Derfor gir bruk av ekstra spermicider ekstra teoretisk prevensjonsbeskyttelse.
• Imidlertid er sæddrepende midler alene ineffektive for å forhindre graviditet når hele ejakulatet er sølt. Derfor er ikke sæddrepende midler en barrieremetode for prevensjon og bør ikke brukes alene.

Det skal bemerkes at det kreves to former for effektiv prevensjon. En dobbel barrieremetode er akseptabel, som er definert som kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.

• En kvinne i fertil alder, som definert ovenfor i avsnitt 3.1.12, må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager etter C1D1. En positiv urinprøve må bekreftes med en serumprøve. Graviditetstesting trenger ikke forfølges hos kvinnelige deltakere som er:

  • Alder >60 år; eller
  • Alder <60 år med intakt livmor og amenoré i 12 påfølgende måneder eller mer OG østrogen (østradiol) nivåer innenfor postmenopausalt område; eller
  • Status etter bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering
• Deltakeren må kunne svelge og beholde orale medisiner.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med aktive hjernemetastaser eller med kjent karsinomatøs meningitt. Stabile, behandlede hjernemetastaser er tillatt (dette inkluderer deltakere som har dokumentert radiologisk stabilitet minst 4 uker etter strålebehandling, og som ikke krever systemiske steroider for behandling av symptomer fra CNS-metastatiske lesjoner). Alle pasienter med dokumentert hjernemetastaser som ikke oppfyller kriteriene ovenfor for stabil behandlet hjernemetastaser, anses å ha aktive hjernemetastaser.
• Fase I: Deltakere som tidligere har avbrutt abemaciclib på grunn av toksisitet, uansett dose. Fase II: Deltakere som tidligere har avbrutt behandling med abemaciclib på grunn av toksisitet, hvis denne toksisiteten oppsto ved eller over RP2-dosenivået for abemaciclib som er inkorporert i fase II av denne studien.
• Deltakere som har avbrutt tidligere fulvestrant på grunn av toksisitet.
• Tidligere behandling med en hvilken som helst MEK-hemmer.
• Forsøkspersonen har mottatt et annet undersøkelsesmiddel innen minst 30 dager eller 5 halveringstider etter den første dosen av studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst, eller er for øyeblikket registrert i medisinsk utstyrsforskning eller annen forskning som av sponsoren anses å ikke være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien.
• Pasienten har mottatt et kjemoterapimiddel eller immunterapi innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Forsøkspersonen har fått et endokrint eller biologisk middel innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Forsøkspersonen har fullført stråling innen 14 dager etter registrering. Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling.
• Forsøkspersonen har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager etter registrering.
• Deltakere med følgende eksisterende okulær patologi er ekskludert:
• Pasienter med glaukom i anamnesen, tidligere retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes.
• Pasient med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
• Pasienter med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater.
• Anamnese med rabdomyolyse eller nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Pasienten har en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), aktiv iskemisk hjertesykdom, hjerteinfarkt innen de forrige seks måneder, synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), ukontrollert diabetes mellitus, alvorlig obstruktiv lungesykdom, eller alvorlig kronisk lever- eller nyrestans, eller plutselig hjertestans.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligniteter er potensielt kvalifiserte hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene, og det er ingen bevis for tilbakefall av sykdommen i 1 år eller mer siden fullført passende behandling: livmorhalskreft in situ og ikke-melanomkreft i huden. Pasienter med andre kreftformer diagnostisert i løpet av de siste 5 årene og som har følt seg med lav risiko for tilbakefall, bør diskuteres med den overordnede studiens PI for å avgjøre kvalifisering.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som VS-6766 (inkludert inaktive ingredienser mannitol, magnesiumstearat, HPMC (hydroksypropylmetylcellulose) skall), abemaciclib eller fulvestrant.
• Kjent historie med å ha testet positivt for HIV med historie med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene, eller behov for å motta antiretroviral kombinasjonsbehandling for HIV som er sterke CYP3A4-hemmere eller indusere.
• Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (for eksempel hepatitt B overflateantigenpositiv). Screening er ikke nødvendig for påmelding. Pasienter med kronisk HBV-infeksjon som oppfyller kriteriene for anti-HBV-behandling bør være på suppressiv antiviral terapi før oppstart av studieterapi. Pasienter med en historie med HCV-infeksjon må ha fullført kurativ antiviral behandling med HCV-virusmengde under kvantifiseringsgrensen. Pasienter med ubehandlet HCV kan bli registrert hvis HCV er stabil og hvis pasienten ikke er i fare for leverdekompensasjon. Pasienter som trenger å motta antiviral behandling for HBV eller HCV som er sterke CYP3A4-hemmere eller induktorer vil bli ekskludert.
• Pasienter eksponert for sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamenter (se vedlegg C). Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (se vedlegg C), slik som ketokonazol og erytromycin, eller induktorer (se vedlegg C), slik som johannesurt, bør unngås under studiebehandlingen.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av kombinasjon VS-766, abemaciclib og fulvestrant på et foster i utvikling er ukjent. Amming bør avbrytes før man begynner på studien.
• Pasienter med manglende evne til å svelge orale medisiner, nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller annen større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en allerede eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré, eller annen medisinsk diaré, problem som ville påvirke absorpsjon av oral medisin etter etterforskerens oppfatning.
• Pasienter med aktiv systemisk bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling), eller soppinfeksjon (krever IV antifungal behandling ved start av studiebehandling), eller alvorlig akutt respiratorisk syndrom fra coronavirus 2 (SARS-Cov2) infeksjon ≤28 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Pasienter i behandling med warfarin. Personer som behandles med warfarin må gå over til antikoagulasjon i stedet med lavmolekylært heparin eller et direkte oralt antikoagulant før første dose av studiebehandlingen.
• Enhver annen alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) (f.eks. interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller som krever oksygenbehandling, andre hjerte-, gastrointestinale, lunge-, psykiatriske, nevrologiske eller genetiske tilstander osv.) som etter etterforskerens oppfatning vil sette pasienten i uakseptabelt høy risiko for toksisitet og derfor utelukker deltakelse i denne studien.