VS-6766+Abema+Fulv w Met HR+/HER- BC

Kryteria przyjęcia:

• Uczestniczki muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR+), HER2-ujemnego z przerzutami lub miejscowo nawracającego nieoperacyjnego inwazyjnego raka piersi. Pomiary ER, PR i HER2 należy wykonywać zgodnie z wytycznymi instytucji, w warunkach zatwierdzonych przez CLIA. Wartości graniczne dla dodatniego/ujemnego barwienia powinny być zgodne z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP (Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/College of American Pathologists).
• Uczestnicy mogą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1.
• Kwalifikują się mężczyźni oraz kobiety przed i po menopauzie. U kobiet przed menopauzą lub uczestników płci męskiej wymagane jest przyjmowanie agonisty GNRH co miesiąc przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Jeśli mężczyźni lub kobiety przed menopauzą nie otrzymywali regularnie agonisty GNRH przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, tacy pacjenci zostaną wykluczeni.

• Uczestnicy muszą mieć radiologiczne lub obiektywne dowody na progresję w dowolnym schemacie zawierającym inhibitor CDK 4/6 w leczeniu przerzutów i/lub nawrót/progresję w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia dowolnego schematu zawierającego inhibitor CDK4/6 w leczeniu adiuwantowym .

  • Nie jest obowiązkowe stosowanie schematu zawierającego inhibitor CDK4/6 jako ostatniego leczenia.

• Uczestnicy muszą mieć radiologiczne lub obiektywne dowody na progresję choroby z przerzutami po leczeniu fulwestrantem (jako pojedynczym lekiem lub jako składnik dowolnego schematu wielolekowego).

  • Nie jest obowiązkowe stosowanie schematu zawierającego fulwestrant jako ostatniego leczenia.

• Wcześniejsza terapia:

  • Nie więcej niż dwa wcześniejsze schematy chemioterapii w przypadku przerzutów.
  • Zarówno w przypadku fazy I, jak i fazy II tego badania nie ma ograniczeń co do wcześniejszych linii terapii hormonalnej w leczeniu adjuwantowym lub przerzutowym.
• Tylko dla kohorty fazy 2: Chętni do poddania się biopsji guza przed i w trakcie leczenia. Pacjenci są zwolnieni z tego wymogu, jeśli w opinii badacza wykonanie biopsji wiązałoby się ze znacznym ryzykiem. Biopsje są opcjonalne w kohorcie fazy 1.
• Stan sprawności ECOG <2.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l
  • płytki krwi ≥100 000/μl
  • stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (jeśli podano transfuzję krwinek czerwonych, stężenie hemoglobiny musi pozostać stabilne i ≥9 g/dl bez dalszych transfuzji przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii).
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​mg/dl (≤3,0 mg/dl u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN w placówce.
  • Odpowiednia czynność nerek z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min, obliczonym według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN przy braku leków przeciwzakrzepowych lub stężenia terapeutyczne w obecności leków przeciwzakrzepowych.
  • Fosfokinaza kreatynowa (CPK) ≤ 2,5 x GGN.
  • Odpowiednia czynność serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub skanowaniu wielobramkowym (MUGA).
  • Wyjściowy odstęp QTc < 480 ms (średnia z trzech powtórzeń odczytów) przy użyciu wzoru korekty QT Fredericii. UWAGA: Kryterium to nie dotyczy pacjentów z całkowitym lub niecałkowitym blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa.
• Odpowiedni powrót do zdrowia po toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym, zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią do stopnia co najmniej 1 według CTCAE v 5.0. Wyjątki obejmują łysienie i neuropatię obwodową stopnia ≤ 2.
• Wiek >18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania badanych środków u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Kobiety w wieku rozrodczym, kobiety po menopauzie w wyniku stosowania agonistów GNRH oraz mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w czasie trwania leczenia zgodnego z protokołem. Kobiety spełniające te kryteria będą musiały stosować odpowiednią antykoncepcję przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu lub VS-6766 i przez rok po przyjęciu ostatniej dawki fulwestrantu. Mężczyźni będą musieli stosować odpowiednią antykoncepcję przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu lub VS-6766 i przez rok po przyjęciu ostatniej dawki fulwestrantu. Dodatkowo, mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez czas trwania leczenia zgodnego z protokołem i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia zgodnego z protokołem. Potencjał rozrodczy w tym celu definiuje się jako: kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie i/lub miały miesiączkę w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana jako jedna wysoce skuteczna niehormonalna forma antykoncepcji lub dwie skuteczne formy niehormonalnej antykoncepcji stosowane przez uczestnika i/lub partnera:

Wysoce skuteczna niehormonalna antykoncepcja Metody kontroli urodzeń, które dają niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, są uważane za wysoce skuteczne formy antykoncepcji.

Dopuszczalne są następujące niehormonalne metody antykoncepcji:

• Prawdziwa abstynencja, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. [Okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne po owulacji) i odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji].
• Sterylizacja samców (z odpowiednim udokumentowaniem braku plemników w ejakulacie po wazektomii). W przypadku uczestniczek partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem. LUB Skuteczna antykoncepcja niehormonalna

Zamiast tego można zastosować dwie z następujących skutecznych form antykoncepcji:

• Umieszczenie niehormonalnej lub pokrytej progesteronem wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS). Należy zwrócić uwagę na typ używanego urządzenia, ponieważ dla niektórych typów, np. drutu stalowego lub miedzianego, podane są wyższe wskaźniki awaryjności.
• Prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku.
• Kapturek okluzyjny (nasadki do diafragmy lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku.
• Stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych powinno być zawsze uzupełnione o środki plemnikobójcze. Należy zauważyć, co następuje:
• Wskaźniki niepowodzeń wskazują, że stosowane samodzielnie diafragma i prezerwatywa nie są wysoce skutecznymi formami antykoncepcji. Dlatego stosowanie dodatkowych środków plemnikobójczych zapewnia dodatkową teoretyczną ochronę antykoncepcyjną.
• Jednak same środki plemnikobójcze są nieskuteczne w zapobieganiu ciąży w przypadku rozlania całego ejakulatu. Dlatego środki plemnikobójcze nie stanowią barierowej metody antykoncepcji i nie należy ich stosować samodzielnie.

Należy zauważyć, że wymagane są dwie formy skutecznej antykoncepcji. Dopuszczalna jest metoda podwójnej bariery, którą definiuje się jako prezerwatywę i kapturek okluzyjny (diafragmę lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w pianie/żelu/folii/kremie/czopku.

• Kobieta w wieku rozrodczym, jak zdefiniowano powyżej w sekcji 3.1.12, musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 7 dni od C1D1. Pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem z surowicy. Testy ciążowe nie muszą być przeprowadzane u uczestniczek, które:

  • Wiek >60 lat; Lub
  • Wiek <60 lat z nienaruszoną macicą i brakiem miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy ORAZ poziomy estrogenu (estradiolu) w zakresie pomenopauzalnym; Lub
  • Stan po obustronnym wycięciu jajników, całkowitej histerektomii lub obustronnym podwiązaniu jajowodów
• Uczestnik musi być w stanie połknąć i zatrzymać leki doustne.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z aktywnymi przerzutami do mózgu lub ze znanym rakowym zapaleniem opon mózgowych. Dozwolone są stabilne, leczone przerzuty do mózgu (dotyczy to uczestników, którzy mają udokumentowaną stabilność radiologiczną co najmniej 4 tygodnie po radioterapii i nie wymagają ogólnoustrojowych sterydów w leczeniu objawów zmian przerzutowych do OUN). Uważa się, że wszyscy pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do mózgu, którzy nie spełniają powyższych kryteriów stabilnego leczenia przerzutów do mózgu, mają aktywne przerzuty do mózgu.
• Faza I: Uczestnicy, którzy przerwali wcześniejsze odstawienie abemacyklibu z powodu toksyczności, w dowolnej dawce. Faza II: Uczestnicy, którzy przerwali wcześniejsze leczenie abemacyklibem z powodu toksyczności, jeśli ta toksyczność wystąpiła na lub powyżej poziomu dawki RP2 dla abemacyklibu, który jest włączony do fazy II tego badania.
• Uczestnicy, którzy przerwali wcześniejszy fulwestrant z powodu toksyczności.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem MEK.
• Uczestnik otrzymał inny badany środek w ciągu co najmniej 30 dni lub 5 okresów półtrwania od pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, lub jest obecnie włączony do jakichkolwiek badań dotyczących urządzeń medycznych lub innych badań, które zdaniem sponsora nie są naukowo lub medycznie zgodne z tym badaniem.
• Pacjent otrzymał chemioterapię lub immunoterapię w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent otrzymał środek hormonalny lub biologiczny w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent zakończył radioterapię w ciągu 14 dni od rejestracji. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni od rejestracji.
• Wykluczeni są uczestnicy z następującymi istniejącymi wcześniej patologiami oka:
• Pacjenci z wywiadem jaskry, wywiadem niedrożności żyły siatkówki (RVO), czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą.
• Pacjent z historią patologii siatkówki lub objawami widocznej patologii siatkówki, które są uważane za czynnik ryzyka RVO, ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg mierzone za pomocą tonometrii lub inne istotne patologie oka, takie jak nieprawidłowości anatomiczne, które zwiększają ryzyko RVO.
• Pacjenci z erozją rogówki w wywiadzie (niestabilność nabłonka rogówki), zwyrodnieniem rogówki, czynnym lub nawracającym zapaleniem rogówki i innymi postaciami poważnych stanów zapalnych powierzchni oka.
• rabdomioliza lub zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane z podwyższoną aktywnością CK w wywiadzie (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Pacjent cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowaną arytmię serca, zastoinową niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), czynną chorobę niedokrwienną serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, omdlenie o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór), niekontrolowana cukrzyca, ciężka obturacyjna choroba płuc lub ciężka przewlekła choroba wątroby lub nerek lub nagłe zatrzymanie krążenia.
• Osoby z historią drugiego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych potencjalnie kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwego. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat i nie ma dowodów na nawrót choroby przez 1 rok lub dłużej od zakończenia odpowiedniej terapii: rak szyjki macicy in situ i nieczerniakowy rak skóry. Pacjenci z innymi nowotworami zdiagnozowanymi w ciągu ostatnich 5 lat i uważani za znajdujących się w grupie niskiego ryzyka nawrotu powinni zostać omówieni z ogólnym PI w celu określenia kwalifikowalności.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do VS-6766 (w tym składniki nieaktywne mannitol, stearynian magnezu, otoczki HPMC (hydroksypropylometyloceluloza), abemacyklib lub fulwestrant.
• Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność wirusa HIV z historią zakażenia oportunistycznego definiującego AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub konieczność otrzymania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przeciwko HIV, która jest silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4.
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (na przykład obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B). Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV, którzy spełniają kryteria leczenia anty-HBV, powinni otrzymać supresyjne leczenie przeciwwirusowe przed rozpoczęciem badanej terapii. Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie będą musieli przejść leczenie przeciwwirusowe z wiremią HCV poniżej granicy oznaczalności. Pacjenci z nieleczonym zakażeniem HCV mogą zostać włączeni do badania, jeśli HCV jest stabilne i jeśli pacjent nie jest zagrożony dekompensacją czynności wątroby. Pacjenci wymagający leczenia przeciwwirusowego HBV lub HCV, którzy są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, zostaną wykluczeni.
• Pacjenci narażeni na silne inhibitory lub induktory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków (patrz Załącznik C). Podczas leczenia badanego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz Załącznik C), takich jak ketokonazol i erytromycyna, lub induktorów (patrz Załącznik C), takich jak ziele dziurawca.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ kombinacji VS-766, abemacyklibu i fulwestrantu na rozwijający się płód jest nieznany. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem badania.
• Pacjenci z niezdolnością do połykania leków doustnych, upośledzonym wchłanianiem z przewodu pokarmowego z powodu resekcji żołądka lub innej poważnej resekcji chirurgicznej żołądka lub jelita cienkiego, z istniejącą wcześniej chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub istniejącym wcześniej stanem przewlekłym powodującym wyjściową biegunkę stopnia 2. kwestia, która w opinii badacza miałaby wpływ na wchłanianie leków doustnych.
• Pacjenci z aktywnym ogólnoustrojowym zakażeniem bakteryjnym (wymagającym dożylnego podania antybiotyków w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania) lub zakażeniem grzybiczym (wymagającym podania dożylnego leczenia przeciwgrzybiczego w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania) lub ciężkim ostrym zespołem oddechowym wywołanym przez koronawirusa 2 (SARS-Cov2) zakażenia ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjenci leczeni warfaryną. Osoby leczone warfaryną muszą przejść na leczenie przeciwzakrzepowe zamiast heparyny drobnocząsteczkowej lub bezpośredniego doustnego antykoagulantu przed pierwszą dawką badanego leku.
• Wszelkie inne poważne i/lub niekontrolowane wcześniej istniejące schorzenia (np. śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, inne choroby serca, przewodu pokarmowego, płuc, psychiatryczne, neurologiczne lub genetyczne itp.), które w opinii badacza naraziłyby pacjenta na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności i dlatego wykluczają udział w tym badaniu.