VS-6766+Abema+Fulv in Met HR+/HER- BC

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad hormonreceptorpositiv (HR+), HER2-negativ metastaserad eller lokalt återkommande icke-resekterbar invasiv bröstcancer. ER-, PR- och HER2-mätningar bör utföras enligt institutionella riktlinjer, i en CLIA-godkänd miljö. Gränsvärden för positiv/negativ färgning bör vara i enlighet med gällande ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) riktlinjer.
• Deltagare kan ha mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
• Män och pre- och postmenopausala kvinnor är berättigade. Pågående månatlig GNRH-agonist krävs hos premenopausala kvinnor eller manliga deltagare i minst 4 veckor före studiestart. Om män eller pre-menopausala kvinnor inte har fått vanlig GNRH-agonist under minst 4 veckor innan studiestart kommer dessa patienter att exkluderas.

• Deltagarna måste ha röntgenologiska eller objektiva bevis på progression av någon regim innehållande CDK 4/6-hämmare i metastaserande miljö, och/eller återfall/progression under eller inom 12 månader efter avslutad behandling av CDK4/6-hämmare innehållande behandling i adjuvans. .

  • Det är inte obligatoriskt att ha en regim som innehåller CDK4/6-hämmare som den senaste behandlingen.

• Deltagarna måste ha radiologiska eller objektiva bevis på progression av fulvestrant (som enstaka medel eller som en komponent i valfri multiläkemedelsregim) i metastaserande miljö.

  • Det är inte obligatoriskt att ha en kur som innehåller fulvestrant som den senaste behandlingen.

• Tidigare terapi:

  • Högst två tidigare kemoterapikurer i metastaserande miljö.
  • För både fas I- och fas II-delarna av denna studie finns det ingen gräns för tidigare linjer av endokrin terapi i adjuvant eller metastaserande miljö.
• Endast för fas 2-kohort: Villig att genomgå tumörbiopsier före och under behandling. Patienter är undantagna från detta krav om, enligt utredarens uppfattning, biopsiingreppet skulle innebära en betydande risk. Biopsier är valfria i fas 1-kohorten.
• ECOG-prestandastatus <2.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • trombocyter ≥100 000/μl
  • hemoglobin ≥9 g/dL (Om transfusion av röda blodkroppar har administrerats måste hemoglobinet förbli stabilt och ≥9 g/dL utan ytterligare transfusion i minst 1 vecka före första dosen av studieterapin).
  • total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (≤3,0 mg/dL hos patienter med känt Gilberts syndrom och direkt bilirubin inom normala gränser)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN.
  • Tillräcklig njurfunktion med en kreatininclearance-hastighet på ≥ 50 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel.
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN i frånvaro av antikoagulering eller terapeutiska nivåer i närvaro av antikoagulering.
  • Kreatinfosfokinas (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
  • Adekvat hjärtfunktion med vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % genom ekokardiografi (ECHO) eller multipel-gated acquisition (MUGA) skanning.
  • Baslinje QTc-intervall < 480 ms (genomsnitt av triplikatavläsningar) med hjälp av Fredericias QT-korrigeringsformel. OBS: Detta kriterium gäller inte patienter med en komplett eller ofullständig höger eller vänster grenblock.
• Adekvat återhämtning från toxicitet relaterade till tidigare systemiska behandlingar, kirurgi eller strålbehandling till minst grad 1 enligt CTCAE v 5.0. Undantag inkluderar alopeci och perifer neuropati grad ≤ 2.
• Ålder >18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av studiemedel hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
• Kvinnor i fertil ålder, kvinnor som görs postmenopausala genom användning av GNRH-agonister och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under protokollbehandlingen. Kvinnor som uppfyller dessa kriterier kommer att behöva använda adekvat preventivmedel i minst 30 dagar efter den sista dosen av abemaciclib eller VS-6766 och i ett år efter den sista dosen av fulvestrant. Män kommer att behöva använda adekvat preventivmedel i 90 dagar efter den sista dosen av abemaciclib eller VS-6766 och i ett år efter den sista dosen av fulvestrant. Dessutom måste män gå med på att inte donera spermier under protokollbehandlingen och i minst 90 dagar efter den sista dosen av protokollbehandlingen. Fertilitet för detta ändamål definieras som: de som inte har steriliserats kirurgiskt och/eller har haft menstruation under de senaste 12 månaderna. Adekvat preventivmedel definieras som en mycket effektiv icke-hormonell preventivmetod eller två effektiva former av icke-hormonell preventivmedel av deltagaren och/eller partnern:

Mycket effektiva icke-hormonella preventivmedel Metoder för preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt anses vara mycket effektiva former av preventivmedel.

Följande icke-hormonella preventivmetoder är acceptabla:

• Sann abstinens när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren. [Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel].
• Manlig sterilisering (med lämplig post-vasektomi dokumentation av frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga deltagare bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern. ELLER Effektiv icke-hormonell preventivmedel

Alternativt kan två av följande effektiva former av preventivmedel användas istället:

• Placering av icke-hormonell eller progesteronbelagd intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Hänsyn bör tas till vilken typ av enhet som används, eftersom det finns högre felfrekvenser som anges för vissa typer, t.ex. stål- eller koppartråd.
• Kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium.
• Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium.
• Användning av barriärpreventivmedel bör alltid kompletteras med användning av spermiedödande medel. Följande bör noteras:
• Antalet misslyckanden indikerar att diafragman och kondomen, när de används ensamma, inte är särskilt effektiva former av preventivmedel. Därför ger användningen av ytterligare spermiedödande medel ytterligare teoretiskt preventivmedelsskydd.
• Men enbart spermiedödande medel är ineffektiva för att förhindra graviditet när hela ejakulatet spills. Därför är spermiedödande medel inte en barriärmetod för preventivmedel och bör inte användas ensamma.

Det bör noteras att två former av effektiva preventivmedel krävs. En dubbelbarriärmetod är acceptabel, vilket definieras som kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium.

• En kvinna i fertil ålder, enligt definitionen ovan i avsnitt 3.1.12, måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar efter C1D1. Ett positivt urintest måste bekräftas med ett serumtest. Graviditetstest behöver inte utföras hos kvinnliga deltagare som är:

  • Ålder >60 år; eller
  • Ålder <60 år med intakt livmoder och amenorré under 12 på varandra följande månader eller mer OCH östrogennivåer (östradiol) inom postmenopausalt område; eller
  • Status efter bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering
• Deltagaren måste kunna svälja och behålla oral medicin.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare med aktiva hjärnmetastaser eller med känd karcinomatös meningit. Stabila, behandlade hjärnmetastaser är tillåtna (detta inkluderar deltagare som har dokumenterat röntgenstabilitet minst 4 veckor efter strålbehandling och som inte kräver systemiska steroider för att hantera symtom från metastaserande lesioner i CNS). Alla patienter med dokumenterad hjärnmetastas som inte uppfyller ovanstående kriterier för stabil behandlad hjärnmetastas anses ha aktiva hjärnmetastaser.
• Fas I: Deltagare som tidigare har avbrutit behandlingen med abemaciclib på grund av toxicitet, oavsett dos. Fas II: Deltagare som tidigare har avbrutit behandlingen med abemaciclib på grund av toxicitet, om denna toxicitet inträffade vid eller över RP2-dosnivån för abemaciclib som ingår i fas II av denna studie.
• Deltagare som har avbrutit tidigare fulvestrant på grund av toxicitet.
• Tidigare behandling med någon MEK-hämmare.
• Försökspersonen har fått ett annat prövningsmedel inom minst 30 dagar eller 5 halveringstider efter den första dosen av studieläkemedlet, beroende på vilken som är längre, eller är för närvarande inskriven i någon medicinsk utrustningsforskning eller annan forskning som av sponsorn bedöms inte vara vetenskapligt eller medicinskt förenligt med denna studie.
• Försökspersonen har fått ett kemoterapimedel eller immunterapi inom 21 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Försökspersonen har fått ett endokrint eller biologiskt medel inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Försökspersonen har avslutat strålningen inom 14 dagar efter registreringen. Patienter som fått strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling.
• Försökspersonen har genomgått en större operation inom 14 dagar efter registreringen.
• Deltagare med följande redan existerande ögonpatologi exkluderas:
• Patienter med glaukom i anamnesen, anamnes på retinal venocklusion (RVO), predisponerande faktorer för RVO, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes.
• Patient med anamnes på retinal patologi eller tecken på synlig retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO, intraokulärt tryck > 21 mm Hg mätt med tonometri, eller annan signifikant okulär patologi, såsom anatomiska abnormiteter som ökar risken för RVO.
• Patienter med en historia av hornhinneerosion (instabilitet i hornhinneepitel), hornhinnedegeneration, aktiv eller återkommande keratit och andra former av allvarliga okulära ytinflammatoriska tillstånd.
• Anamnes med rabdomyolys eller neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).
• Patienten har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), aktiv ischemisk hjärtsjukdom, hjärtinfarkt inom de föregående sex månader, synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer), okontrollerad diabetes mellitus, allvarlig obstruktiv lungsjukdom eller allvarlig kronisk lever- eller njursjukdom eller plötsligt hjärtstillestånd.
• Individer med en historia av en andra malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är potentiellt kvalificerade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de har diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren och det inte finns några tecken på att sjukdomen har återkommit under 1 år eller mer efter avslutad lämplig behandling: livmoderhalscancer in situ och hudcancer som inte är melanom. Patienter med andra cancerformer som diagnostiserats under de senaste 5 åren och som upplevts ha låg risk för återfall bör diskuteras med den övergripande studiens PI för att fastställa lämplighet.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som VS-6766 (inklusive inaktiva ingredienser mannitol, magnesiumstearat, HPMC (hydroxipropylmetylcellulosa)-skal), abemaciclib eller fulvestrant.
• Känd historia av att ha testats positivt för HIV med historia av en AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna, eller behov av att få antiretroviral kombinationsbehandling för HIV som är starka CYP3A4-hämmare eller inducerare.
• Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (till exempel hepatit B ytantigenpositiv). Screening krävs inte för registrering. Patienter med kronisk HBV-infektion som uppfyller kriterierna för anti-HBV-terapi bör vara på suppressiv antiviral terapi innan studieterapin påbörjas. Patienter med en historia av HCV-infektion kommer att behöva ha fullföljd kurativ antiviral behandling med HCV-virusmängd under kvantifieringsgränsen. Patienter med obehandlad HCV kan inkluderas om HCV är stabilt och om patienten inte löper risk för leverdekompensation. Patienter som behöver få antiviral behandling för HBV eller HCV som är starka CYP3A4-hämmare eller inducerare kommer att uteslutas.
• Patienter som exponerats för starka CYP3A4-hämmare eller inducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel (se bilaga C). Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare (se bilaga C), såsom ketokonazol och erytromycin, eller inducerare (se bilaga C), såsom johannesört, bör undvikas under studiebehandlingen.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekten av kombination VS-766, abemaciclib och fulvestrant på ett utvecklande foster är okänd. Amning bör avbrytas innan studien påbörjas.
• Patienter med oförmåga att svälja orala mediciner, nedsatt gastrointestinal absorption på grund av gastrektomi eller annan större kirurgisk resektion som involverar magen eller tunntarmen, redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré, eller annan medicinsk diarré, problem som skulle påverka absorptionen av oral medicin enligt utredarens uppfattning.
• Patienter med aktiv systemisk bakterieinfektion (som kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för studiebehandlingens start), eller svampinfektion (kräver IV antimykotikabehandling vid tidpunkten för studiebehandlingens start), eller allvarligt akut respiratoriskt syndrom från coronavirus 2 (SARS-Cov2) infektion ≤28 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
• Patienter på behandling med warfarin. Individer som behandlas med warfarin måste gå över till antikoagulering istället med lågmolekylärt heparin eller ett direkt oralt antikoagulantia före första dosen av studiebehandlingen.
• Alla andra allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd (t.ex. interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller som kräver syrgasbehandling, andra hjärt-, gastrointestinala, pulmonella, psykiatriska, neurologiska eller genetiska tillstånd, etc.) som enligt utredarens åsikt skulle utsätta patienten för en oacceptabelt hög risk för toxicitet och därför utesluter deltagande i denna studie.