VS-6766+Abema+Fulv en Met HR+/HER- BC

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo irresecable metastásico o localmente recurrente confirmado histológica o citológicamente con receptor hormonal positivo (HR+), HER2 negativo. Las mediciones de ER, PR y HER2 deben realizarse de acuerdo con las pautas institucionales, en un entorno aprobado por CLIA. Los valores de corte para la tinción positiva/negativa deben estar de acuerdo con las pautas actuales de ASCO/CAP (Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses).
• Los participantes pueden tener una enfermedad medible o no medible según RECIST v1.1.
• Los hombres y las mujeres pre y posmenopáusicas son elegibles. Se requiere un agonista de GNRH mensual continuo en mujeres premenopáusicas o participantes masculinos durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio. Si los hombres o las mujeres premenopáusicas no han recibido un agonista de la GNRH regular durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, se excluirá a estos pacientes.

• Los participantes deben tener evidencia radiológica u objetiva de progresión en cualquier régimen que contenga inhibidores de CDK4/6 en el entorno metastásico, y/o recaída/progresión durante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de cualquier régimen que contenga inhibidores de CDK4/6 en el entorno adyuvante. .

  • No es obligatorio tener un régimen que contenga un inhibidor de CDK4/6 como tratamiento más reciente.

• Los participantes deben tener evidencia radiológica u objetiva de progresión con fulvestrant (como agente único o como componente de cualquier régimen de múltiples medicamentos) en el entorno metastásico.

  • No es obligatorio tener un régimen que contenga fulvestrant como tratamiento más reciente.

• Terapia previa:

  • No más de dos regímenes de quimioterapia previos en el entorno metastásico.
  • Tanto para las porciones de fase I como de fase II de este ensayo, no hay límite en las líneas anteriores de terapia endocrina en el entorno adyuvante o metastásico.
• Solo para la cohorte de fase 2: Dispuesto a someterse a biopsias tumorales antes y durante el tratamiento. Los pacientes están exentos de este requisito si, en opinión del investigador, el procedimiento de biopsia supondría un riesgo significativo. Las biopsias son opcionales en la cohorte de fase 1.
• Estado funcional ECOG <2.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • plaquetas ≥100.000/μl
  • hemoglobina ≥9 g/dl (si se ha administrado una transfusión de glóbulos rojos, la hemoglobina debe permanecer estable y ≥9 g/dl sin más transfusiones durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de la terapia del estudio).
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL (≤3,0 mg/dL en pacientes con síndrome de Gilbert conocido y bilirrubina directa dentro de los límites normales)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional.
  • Función renal adecuada con una tasa de aclaramiento de creatinina de ≥ 50 ml/min calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x ULN en ausencia de anticoagulación o niveles terapéuticos en presencia de anticoagulación.
  • Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
  • Función cardíaca adecuada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ecocardiografía (ECHO) o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA).
  • Intervalo QTc inicial < 480 ms (promedio de lecturas por triplicado) usando la fórmula de corrección QT de Fredericia. NOTA: Este criterio no se aplica a los pacientes con un bloqueo de rama derecha o izquierda completo o incompleto.
• Recuperación adecuada de toxicidades relacionadas con tratamientos sistémicos previos, cirugía o radioterapia hasta al menos el Grado 1 según CTCAE v 5.0. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica de grado ≤ 2.
• Edad >18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de los agentes del estudio en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Las mujeres en edad fértil, las mujeres posmenopáusicas mediante el uso de agonistas de la GNRH y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del tratamiento del protocolo. Las mujeres que cumplan con estos criterios deberán usar un método anticonceptivo adecuado durante al menos 30 días después de la última dosis de abemaciclib o VS-6766 y durante un año después de la última dosis de fulvestrant. Los hombres deberán usar métodos anticonceptivos adecuados durante 90 días después de la última dosis de abemaciclib o VS-6766 y durante un año después de la última dosis de fulvestrant. Además, los hombres deben aceptar no donar esperma durante la duración del tratamiento del protocolo y durante al menos 90 días después de la última dosis de la terapia del protocolo. El potencial fértil para este propósito se define como: aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente y/o han tenido un período menstrual en los últimos 12 meses. La anticoncepción adecuada se define como una forma de anticoncepción no hormonal altamente efectiva o dos formas efectivas de anticoncepción no hormonal por parte del participante y/o la pareja:

Los métodos anticonceptivos no hormonales altamente efectivos que dan como resultado una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta se consideran formas anticonceptivas altamente efectivas.

Los siguientes métodos anticonceptivos no hormonales son aceptables:

• Abstinencia verdadera cuando ésta se adecue al estilo de vida preferido y habitual del participante. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].
• Esterilización masculina (con documentación posterior a la vasectomía adecuada de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las participantes femeninas, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja. O Anticoncepción no hormonal efectiva

Alternativamente, se pueden usar dos de las siguientes formas efectivas de anticoncepción en su lugar:

• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) no hormonal o recubierto de progesterona. Se debe tener en cuenta el tipo de dispositivo que se utiliza, ya que se citan tasas de falla más altas para ciertos tipos, por ejemplo, alambre de acero o cobre.
• Condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
• Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
• El uso de anticonceptivos de barrera siempre debe complementarse con el uso de espermicida. Debe tenerse en cuenta lo siguiente:
• Las tasas de falla indican que, cuando se usan solos, el diafragma y el condón no son formas anticonceptivas altamente efectivas. Por lo tanto, el uso de espermicidas adicionales confiere una protección anticonceptiva teórica adicional.
• Sin embargo, los espermicidas solos son ineficaces para prevenir el embarazo cuando se derrama toda la eyaculación. Por lo tanto, los espermicidas no son un método anticonceptivo de barrera y no deben usarse solos.

Cabe señalar que se requieren dos formas de anticoncepción eficaz. Es aceptable un método de doble barrera, que se define como condón y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.

• Una mujer en edad fértil, como se define anteriormente en la sección 3.1.12, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días de C1D1. Una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de suero. No es necesario realizar pruebas de embarazo en participantes femeninas que:

  • Edad >60 años; o
  • Edad <60 años con útero intacto y amenorrea durante 12 meses consecutivos o más Y niveles de estrógeno (estradiol) dentro del rango posmenopáusico; o
  • Estado posterior a la ovariectomía bilateral, histerectomía total o ligadura de trompas bilateral
• El participante debe poder tragar y retener la medicación oral.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes con metástasis cerebrales activas o con meningitis carcinomatosa conocida. Se permiten metástasis cerebrales estables y tratadas (esto incluye participantes que tienen estabilidad radiológica documentada al menos 4 semanas después de la radioterapia y que no requieren esteroides sistémicos para el tratamiento de los síntomas de las lesiones metastásicas del SNC). Cualquier paciente con metástasis cerebral documentada que no cumpla con los criterios anteriores para la metástasis cerebral tratada estable se considera que tiene metástasis cerebral activa.
• Fase I: Participantes que hayan interrumpido previamente abemaciclib por toxicidad, en cualquier dosis. Fase II: Participantes que han interrumpido abemaciclib anteriormente por toxicidad, si esa toxicidad ocurrió en o por encima del nivel de dosis RP2 para abemaciclib que se incorpora a la fase II de este ensayo.
• Participantes que han interrumpido fulvestrant anteriormente por toxicidad.
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de MEK.
• El sujeto ha recibido otro agente en investigación dentro de al menos 30 días o 5 vidas medias de la primera dosis del fármaco del estudio, lo que sea más largo, o está actualmente inscrito en cualquier investigación de dispositivos médicos u otra investigación que el patrocinador considere que no es científica o médicamente compatible con este estudio.
• El sujeto ha recibido un agente de quimioterapia o inmunoterapia dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto ha recibido un agente endocrino o biológico dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto ha completado la radiación dentro de los 14 días posteriores al registro. Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia.
• El sujeto ha tenido una cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al registro.
• Quedan excluidos los participantes con la siguiente patología ocular preexistente:
• Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de venas retinianas (OVR), factores predisponentes para OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
• Paciente con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
• Pacientes con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular.
• Antecedentes de rabdomiolisis o trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• El paciente tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association), cardiopatía isquémica activa, infarto de miocardio dentro de los seis últimos meses, síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), diabetes mellitus no controlada, enfermedad pulmonar obstructiva severa, o enfermedad hepática o renal crónica severa, o paro cardíaco repentino.
• Las personas con antecedentes de una segunda neoplasia maligna no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son potencialmente elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años y no hay evidencia de recurrencia de la enfermedad durante 1 año o más desde que completó la terapia adecuada: cáncer de cuello uterino in situ y cáncer de piel no melanoma. Los pacientes con otros tipos de cáncer diagnosticados en los últimos 5 años y que se consideran de bajo riesgo de recurrencia deben discutirse con el IP general del estudio para determinar la elegibilidad.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a VS-6766 (incluidos los ingredientes inactivos manitol, estearato de magnesio, cubiertas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), abemaciclib o fulvestrant.
• Antecedentes conocidos de resultados positivos en la prueba del VIH con antecedentes de una infección oportunista definitoria de SIDA en los últimos 12 meses, o necesidad de recibir una terapia antirretroviral combinada para el VIH que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo). No se requiere evaluación para la inscripción. Los pacientes con infección crónica por VHB que cumplen los criterios para la terapia anti-VHB deben recibir terapia antiviral supresora antes de iniciar la terapia del estudio. Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC deberán haber completado el tratamiento antiviral curativo con una carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación. Los pacientes con VHC no tratados pueden inscribirse si el VHC es estable y si el paciente no tiene riesgo de descompensación hepática. Se excluirán los pacientes que necesiten recibir terapia antiviral para el VHB o el VHC que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
• Pacientes expuestos a inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en los 14 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio (consulte el Apéndice C). Se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes de CYP3A4 (consulte el Apéndice C), como ketoconazol y eritromicina, o inductores (consulte el Apéndice C), como la hierba de San Juan, durante el tratamiento del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el efecto de la combinación de VS-766, abemaciclib y fulvestrant en un feto en desarrollo. Se debe interrumpir la lactancia antes de ingresar al estudio.
• Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales, alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía u otra resección quirúrgica importante que involucre el estómago o el intestino delgado, enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resulte en diarrea de Grado 2 o superior al inicio del estudio, u otra enfermedad médica. problema que afectaría la absorción de la medicación oral en opinión del investigador.
• Pacientes con infección bacteriana sistémica activa (que requieren antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), o infección fúngica (que requieren tratamiento antimicótico IV al momento de iniciar el tratamiento del estudio), o síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-Cov2) infección ≤28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes en tratamiento con warfarina. Las personas en tratamiento con warfarina deben pasar a la anticoagulación en lugar de heparina de bajo peso molecular o un anticoagulante oral directo antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier otra condición médica preexistente grave y/o no controlada (p. enfermedad pulmonar intersticial, disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia, otras afecciones cardíacas, gastrointestinales, pulmonares, psiquiátricas, neurológicas o genéticas, etc.) que, en opinión del investigador, pondrían al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad y, por lo tanto, excluir la participación en este estudio.