VS-6766+Abema+Fulv in Met HR+/HER-BC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen metastasierten oder lokal rezidivierenden inoperablen invasiven Brustkrebs haben. ER-, PR- und HER2-Messungen sollten gemäß den institutionellen Richtlinien in einer CLIA-genehmigten Umgebung durchgeführt werden. Cut-off-Werte für positive/negative Färbungen sollten den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) entsprechen.
• Die Teilnehmer können eine messbare oder nicht messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.
• Teilnahmeberechtigt sind Männer sowie Frauen vor und nach der Menopause. Bei Frauen oder männlichen Teilnehmern vor der Menopause ist eine fortlaufende monatliche GNRH-Agonisierung für mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erforderlich. Wenn Männer oder Frauen vor der Menopause mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn keinen regelmäßigen GNRH-Agonisten erhalten haben, werden diese Patienten ausgeschlossen.

• Die Teilnehmer müssen radiologische oder objektive Beweise für eine Progression bei einem CDK 4/6-Inhibitor enthaltenden Regime im metastasierten Setting und/oder Rückfall/Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss eines CDK4/6-Inhibitor-haltigen Regimes im adjuvanten Setting haben .

  • Es ist nicht zwingend erforderlich, als letzte Behandlung eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren zu erhalten.

• Die Teilnehmer müssen einen radiologischen oder objektiven Beweis für eine Progression unter Fulvestrant (als Einzelwirkstoff oder als Bestandteil eines Multidrug-Regimes) in der metastasierten Umgebung haben.

  • Eine Fulvestrant-haltige Therapie als letzte Behandlung ist nicht zwingend erforderlich.

• Vortherapie:

  • Nicht mehr als zwei vorangegangene Chemotherapien im metastasierten Setting.
  • Sowohl für den Phase-I- als auch für den Phase-II-Anteil dieser Studie gibt es keine Begrenzung für vorherige endokrine Therapien im adjuvanten oder metastasierten Setting.
• Nur für Phase-2-Kohorte: Bereit, sich vor und während der Behandlung Tumorbiopsien zu unterziehen. Patienten sind von dieser Verpflichtung ausgenommen, wenn das Biopsieverfahren nach Ansicht des Prüfarztes ein erhebliches Risiko darstellen würde. Biopsien sind in der Phase-1-Kohorte optional.
• ECOG-Leistungsstatus <2.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl (Wenn eine Erythrozytentransfusion verabreicht wurde, muss das Hämoglobin ohne weitere Transfusion für mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studientherapie stabil und ≥9 g/dl bleiben).
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN.
  • Angemessene Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance-Rate von ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN ohne Antikoagulation oder therapeutische Spiegel bei Vorhandensein einer Antikoagulation.
  • Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
  • Angemessene Herzfunktion mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥ 50 % durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan.
  • Ausgangs-QTc-Intervall < 480 ms (Durchschnitt dreifacher Messwerte) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem vollständigen oder unvollständigen Rechts- oder Linksschenkelblock.
• Angemessene Erholung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren systemischen Behandlungen, Operationen oder Strahlentherapie auf mindestens Grad 1 nach CTCAE v 5.0. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad ≤ 2.
• Alter >18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Studienwirkstoffen bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen, die durch die Anwendung von GNRH-Agonisten postmenopausal gemacht wurden, und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Protokollbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen, die diese Kriterien erfüllen, müssen für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von Abemaciclib oder VS-6766 und für ein Jahr nach der letzten Dosis von Fulvestrant eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Männer müssen für 90 Tage nach der letzten Dosis von Abemaciclib oder VS-6766 und für ein Jahr nach der letzten Dosis von Fulvestrant eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Darüber hinaus müssen Männer zustimmen, für die Dauer der Protokollbehandlung und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Protokolltherapie kein Sperma zu spenden. Das gebärfähige Potenzial für diesen Zweck ist definiert als: diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden und/oder in den letzten 12 Monaten eine Menstruation hatten. Eine ausreichende Verhütung ist definiert als eine hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode oder zwei wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden durch die Teilnehmerin und/oder Partnerin:

Hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, gelten als hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung.

Die folgenden nicht-hormonellen Verhütungsmethoden sind akzeptabel:

• Echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers vereinbar ist. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden nach dem Eisprung) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden].
• Sterilisation des Mannes (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Teilnehmern sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner sein. ODER Effektive nicht-hormonelle Empfängnisverhütung

Alternativ können stattdessen zwei der folgenden wirksamen Formen der Empfängnisverhütung angewendet werden:

• Platzierung eines nicht-hormonellen oder mit Progesteron beschichteten Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS). Der verwendete Gerätetyp sollte berücksichtigt werden, da für bestimmte Typen, z. B. Stahl- oder Kupferdraht, höhere Ausfallraten angegeben werden.
• Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.
• Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.
• Die Anwendung von Barriere-Kontrazeptiva sollte immer durch die Anwendung von Spermizid ergänzt werden. Folgendes ist zu beachten:
• Misserfolgsraten weisen darauf hin, dass das Diaphragma und das Kondom, wenn sie alleine verwendet werden, keine hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung sind. Daher verleiht die Verwendung zusätzlicher Spermizide einen zusätzlichen theoretischen Verhütungsschutz.
• Spermizide allein sind jedoch unwirksam, um eine Schwangerschaft zu verhindern, wenn das gesamte Ejakulat verschüttet wird. Daher sind Spermizide keine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung und sollten nicht allein angewendet werden.

Es sollte beachtet werden, dass zwei Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung erforderlich sind. Eine doppelte Barrieremethode ist akzeptabel, die als Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen definiert ist.

• Eine Frau im gebärfähigen Alter, wie oben in Abschnitt 3.1.12 definiert, muss innerhalb von 7 Tagen nach C1D1 ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Ein positiver Urintest muss durch einen Serumtest bestätigt werden. Schwangerschaftstests müssen nicht durchgeführt werden bei Teilnehmerinnen, die:

  • Alter >60 Jahre; oder
  • Alter <60 Jahre mit intaktem Uterus und Amenorrhoe für 12 aufeinanderfolgende Monate oder mehr UND Östrogenspiegel (Estradiol) im postmenopausalen Bereich; oder
  • Status nach bilateraler Ovarektomie, totaler Hysterektomie oder bilateraler Tubenligatur
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit aktiven Hirnmetastasen oder mit bekannter karzinomatöser Meningitis. Stabile, behandelte Hirnmetastasen sind erlaubt (dies schließt Teilnehmer ein, die mindestens 4 Wochen nach der Strahlentherapie eine dokumentierte radiologische Stabilität aufweisen und keine systemischen Steroide zur Behandlung von Symptomen von ZNS-metastasierenden Läsionen benötigen). Alle Patienten mit dokumentierten Hirnmetastasen, die die obigen Kriterien für stabil behandelte Hirnmetastasen nicht erfüllen, gelten als Patienten mit aktiven Hirnmetastasen.
• Phase I: Teilnehmer, die zuvor Abemaciclib wegen Toxizität in einer beliebigen Dosis abgesetzt haben. Phase II: Teilnehmer, die zuvor Abemaciclib wegen Toxizität abgesetzt haben, wenn diese Toxizität bei oder über der RP2-Dosis für Abemaciclib auftrat, die in Phase II dieser Studie aufgenommen wird.
• Teilnehmer, die zuvor Fulvestrant wegen Toxizität abgesetzt haben.
• Vorbehandlung mit einem beliebigen MEK-Hemmer.
• Der Proband hat innerhalb von mindestens 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, ein anderes Prüfpräparat erhalten oder ist derzeit an einer Medizinprodukteforschung oder einer anderen Forschung beteiligt, die nach Ansicht des Sponsors nicht der Fall ist wissenschaftlich oder medizinisch mit dieser Studie vereinbar sind.
• Das Subjekt hat innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Chemotherapeutikum oder eine Immuntherapie erhalten.
• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen endokrinen oder biologischen Wirkstoff erhalten.
• Das Subjekt hat die Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung abgeschlossen. Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben.
• Das Subjekt hat sich innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung einer größeren Operation unterzogen.
• Teilnehmer mit den folgenden vorbestehenden Augenerkrankungen sind ausgeschlossen:
• Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, retinalen Venenverschlüssen (RVO) in der Vorgeschichte, prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrolliertem Diabetes.
• Patient mit Netzhautpathologie in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder andere signifikante Augenpathologie, wie z. B. anatomische Anomalien, die das Risiko für RVO erhöhen.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder rezidivierender Keratitis und anderen Formen schwerer entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche.
• Vorgeschichte von Rhabdomyolyse oder neuromuskulären Erkrankungen, die mit erhöhten CK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), aktive ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monaten, Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern), unkontrollierter Diabetes mellitus, schwere obstruktive Lungenerkrankung oder schwere chronische Leber- oder Nierenerkrankung oder plötzlicher Herzstillstand.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer zweiten Malignität sind mit Ausnahme der folgenden Umstände nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind möglicherweise geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfarzt als gering gefährdet für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung eingestuft werden. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden und es seit Abschluss einer geeigneten Therapie mindestens 1 Jahr lang keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten der Krankheit gibt: Gebärmutterhalskrebs in situ und nicht-melanozytärer Hautkrebs. Patienten mit anderen Krebsarten, die in den letzten 5 Jahren diagnostiziert wurden und bei denen ein geringes Rezidivrisiko besteht, sollten mit dem Gesamtstudien-PI besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie VS-6766 (einschließlich der inaktiven Inhaltsstoffe Mannitol, Magnesiumstearat, HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose)-Schalen), Abemaciclib oder Fulvestrant zurückzuführen sind.
• - Bekannte Vorgeschichte von positiven HIV-Tests mit Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate oder Notwendigkeit einer antiretroviralen Kombinationstherapie gegen HIV, die starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren sind.
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen). Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich. Patienten mit chronischer HBV-Infektion, die die Kriterien für eine Anti-HBV-Therapie erfüllen, sollten vor Beginn der Studientherapie eine suppressive antivirale Therapie erhalten. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte müssen eine kurative antivirale Behandlung mit einer HCV-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze abgeschlossen haben. Patienten mit unbehandeltem HCV können aufgenommen werden, wenn das HCV stabil ist und bei dem Patienten kein Risiko für eine Leberdekompensation besteht. Patienten, die eine antivirale Therapie gegen HBV oder HCV benötigen, die starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren sind, werden ausgeschlossen.
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ausgesetzt waren (siehe Anhang C). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Anhang C), wie Ketoconazol und Erythromycin, oder Induktoren (siehe Anhang C), wie Johanniskraut, sollte während der Studienbehandlung vermieden werden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkung der Kombination VS-766, Abemaciclib und Fulvestrant auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt ist. Das Stillen sollte vor Eintritt in die Studie abgebrochen werden.
• Patienten mit der Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, beeinträchtigter gastrointestinaler Absorption aufgrund einer Gastrektomie oder einer anderen größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms, vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder einer vorbestehenden chronischen Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt, oder andere medizinische Problem, das sich nach Meinung des Prüfarztes auf die Aufnahme oraler Medikamente auswirken würde.
• Patienten mit aktiver systemischer bakterieller Infektion (die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung intravenöse [IV] Antibiotika benötigen) oder Pilzinfektion (die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung eine intravenöse antimykotische Behandlung erfordern) oder schwerem akutem Atemwegssyndrom durch Coronavirus 2 (SARS-Cov2) Infektion ≤28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Patienten unter Behandlung mit Warfarin. Personen, die mit Warfarin behandelt werden, müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf eine Antikoagulation statt auf niedermolekulares Heparin oder ein direktes orales Antikoagulans umgestellt werden.
• Alle anderen schwerwiegenden und/oder unkontrollierten vorbestehenden Erkrankungen (z. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe in Ruhe oder Sauerstofftherapie, andere kardiale, gastrointestinale, pulmonale, psychiatrische, neurologische oder genetische Erkrankungen usw.), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unannehmbar hohen Toxizitätsrisiko aussetzen würden und daher die Teilnahme an dieser Studie ausschließen.