VS-6766+Abema+Fulv em Met HR+/HER- BC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo irressecável, metastático ou localmente recorrente, confirmado histológica ou citologicamente, positivo para receptor hormonal (HR+), HER2 negativo. As medições de ER, PR e HER2 devem ser realizadas de acordo com as diretrizes institucionais, em um ambiente aprovado pela CLIA. Os valores limite para coloração positiva/negativa devem estar de acordo com as diretrizes atuais da ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• Os participantes podem ter doença mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Homens e mulheres na pré e pós-menopausa são elegíveis. O agonista de GNRH mensal contínuo é necessário em mulheres na pré-menopausa ou participantes do sexo masculino por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo. Se homens ou mulheres na pré-menopausa não tiverem recebido agonista de GNRH regular por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, esses pacientes serão excluídos.

• Os participantes devem ter evidência radiológica ou objetiva de progressão em qualquer regime contendo inibidor de CDK 4/6 no cenário metastático e/ou recaída/progressão durante ou dentro de 12 meses após a conclusão de qualquer regime contendo inibidor de CDK4/6 no cenário adjuvante .

  • Não é obrigatório ter um regime contendo inibidor de CDK4/6 como o tratamento mais recente.

• Os participantes devem ter evidência radiológica ou objetiva de progressão com fulvestranto (como agente único ou como componente de qualquer regime multimedicamentoso) no cenário metastático.

  • Não é obrigatório ter um regime contendo fulvestrant como o tratamento mais recente.

• Terapia prévia:

  • Não mais do que dois regimes de quimioterapia anteriores no cenário metastático.
  • Tanto para a fase I quanto para a fase II deste estudo, não há limite para as linhas anteriores de terapia endócrina no cenário adjuvante ou metastático.
• Somente para a coorte de fase 2: Dispostos a se submeter a biópsias tumorais antes e durante o tratamento. Os pacientes estão isentos desse requisito se, na opinião do investigador, o procedimento de biópsia representar um risco significativo. As biópsias são opcionais na coorte de fase 1.
• Estado de desempenho ECOG <2.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • plaquetas ≥100.000/μl
  • hemoglobina ≥9 g/dL (se a transfusão de glóbulos vermelhos tiver sido administrada, a hemoglobina deve permanecer estável e ≥9 g/dL sem transfusão adicional por pelo menos 1 semana antes da primeira dose da terapia do estudo).
  • bilirrubina total ≤1,5mg/dL (≤3,0mg/dL em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida e bilirrubina direta dentro dos limites normais)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional.
  • Função renal adequada com taxa de depuração de creatinina ≥ 50 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN na ausência de anticoagulação ou níveis terapêuticos na presença de anticoagulação.
  • Creatina fosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
  • Função cardíaca adequada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiografia (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).
  • Intervalo QTc basal < 480 ms (média de leituras triplicadas) usando a fórmula de correção QT de Fredericia. NOTA: Este critério não se aplica a pacientes com bloqueio de ramo direito ou esquerdo completo ou incompleto.
• Recuperação adequada de toxicidades relacionadas a tratamentos sistêmicos anteriores, cirurgia ou radioterapia para pelo menos Grau 1 por CTCAE v 5.0. As exceções incluem alopecia e neuropatia periférica grau ≤ 2.
• Idade > 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso dos agentes do estudo em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar, mulheres que entraram na pós-menopausa por meio do uso de agonistas de GNRH e homens devem concordar em usar contracepção adequada durante o tratamento do protocolo. As mulheres que atenderem a esses critérios precisarão usar contracepção adequada por pelo menos 30 dias após a última dose de abemaciclibe ou VS-6766 e por um ano após a última dose de fulvestrant. Os homens precisarão usar contracepção adequada por 90 dias após a última dose de abemaciclibe ou VS-6766 e por um ano após a última dose de fulvestrant. Além disso, os homens devem concordar em não doar esperma durante o tratamento do protocolo e por pelo menos 90 dias após a última dose da terapia do protocolo. O potencial reprodutivo para este fim é definido como: aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente e/ou tiveram um período menstrual nos últimos 12 meses. Contracepção adequada é definida como uma forma de contracepção não hormonal altamente eficaz ou duas formas eficazes de contracepção não hormonal pelo participante e/ou parceiro:

Contracepção Não Hormonal Altamente Eficaz Métodos de controle de natalidade que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta são considerados formas altamente eficazes de contracepção.

Os seguintes métodos contraceptivos não hormonais são aceitáveis:

• Abstinência verdadeira quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. [A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].
• Esterilização masculina (com documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro. OU Contracepção Não Hormonal Eficaz

Alternativamente, duas das seguintes formas eficazes de contracepção podem ser usadas:

• Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou revestido de progesterona ou sistema intrauterino (SIU). Deve-se levar em consideração o tipo de dispositivo que está sendo usado, pois há taxas de falha mais altas cotadas para certos tipos, por exemplo, aço ou fio de cobre.
• Preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
• Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
• O uso de contraceptivos de barreira deve sempre ser complementado com o uso de espermicida. O seguinte deve ser observado:
• As taxas de insucesso indicam que, quando usados ​​isoladamente, o diafragma e o preservativo não são formas altamente eficazes de contracepção. Portanto, o uso de espermicidas adicionais confere proteção contraceptiva teórica adicional.
• No entanto, os espermicidas sozinhos são ineficazes na prevenção da gravidez quando todo o ejaculado é derramado. Portanto, os espermicidas não são um método contraceptivo de barreira e não devem ser usados ​​isoladamente.

Deve-se notar que são necessárias duas formas de contracepção eficazes. Um método de dupla barreira é aceitável, que é definido como preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.

• Uma mulher com potencial para engravidar, conforme definido acima na seção 3.1.12, deve ter um teste de gravidez soro negativo realizado dentro de 7 dias de C1D1. Um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de soro. O teste de gravidez não precisa ser realizado em participantes do sexo feminino que são:

  • Idade >60 anos; ou
  • Idade <60 anos com útero intacto e amenorréia por 12 meses consecutivos ou mais E níveis de estrogênio (estradiol) dentro da faixa pós-menopausa; ou
  • Status após ooforectomia bilateral, histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas
• O participante deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Participantes com metástases cerebrais ativas ou com meningite carcinomatosa conhecida. Metástases cerebrais estáveis ​​e tratadas são permitidas (isso inclui participantes que documentaram estabilidade radiológica pelo menos 4 semanas após a radioterapia e não requerem esteróides sistêmicos para o manejo dos sintomas de lesões metastáticas do SNC). Qualquer paciente com metástase cerebral documentada que não atenda aos critérios acima para metástase cerebral tratada estável é considerado como tendo metástases cerebrais ativas.
• Fase I: Participantes que descontinuaram o abemaciclibe anterior por toxicidade, em qualquer dose. Fase II: Participantes que descontinuaram o abemaciclibe anterior por toxicidade, se essa toxicidade ocorreu em ou acima do nível de dose RP2 para abemaciclibe que está incorporado na fase II deste estudo.
• Participantes que descontinuaram o fulvestrant anterior devido à toxicidade.
• Tratamento prévio com qualquer inibidor de MEK.
• O sujeito recebeu outro agente experimental dentro de pelo menos 30 dias ou 5 meias-vidas da primeira dose do medicamento do estudo, o que for mais longo, ou está atualmente inscrito em qualquer pesquisa de dispositivo médico ou outra pesquisa que seja julgada pelo patrocinador como não sendo científica ou clinicamente compatível com este estudo.
• O sujeito recebeu um agente quimioterápico ou imunoterapia dentro de 21 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• O sujeito recebeu um agente endócrino ou biológico dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• O sujeito completou a radiação dentro de 14 dias após o registro. Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia.
• O sujeito teve uma cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o registro.
• Os participantes com a seguinte patologia ocular pré-existente são excluídos:
• Pacientes com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (RVO), fatores predisponentes para RVO, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada.
• Paciente com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível considerada fator de risco para RVO, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de RVO.
• Pacientes com histórico de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular.
• Histórico de rabdomiólise ou distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• O paciente tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association), doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio nos últimos seis meses, síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular), diabetes mellitus não controlada, doença pulmonar obstrutiva grave ou doença hepática ou renal crônica grave ou parada cardíaca súbita.
• Indivíduos com histórico de uma segunda malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são potencialmente elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes cânceres são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos e não há evidência de recorrência da doença por 1 ano ou mais desde a conclusão da terapia apropriada: câncer cervical in situ e câncer de pele não melanoma. Pacientes com outros tipos de câncer diagnosticados nos últimos 5 anos e com baixo risco de recorrência devem ser discutidos com o PI geral do estudo para determinar a elegibilidade.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a VS-6766 (incluindo ingredientes inativos manitol, estearato de magnésio, invólucros de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose)), abemaciclibe ou fulvestrant.
• História conhecida de teste positivo para HIV com história de infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses, ou necessidade de receber terapia antirretroviral combinada para HIV que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4.
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B positivo). A triagem não é necessária para a inscrição. Pacientes com infecção crônica por HBV que atendem aos critérios para terapia anti-HBV devem estar em terapia antiviral supressiva antes do início da terapia em estudo. Pacientes com histórico de infecção pelo VHC precisarão ter concluído o tratamento antiviral curativo com carga viral do VHC abaixo do limite de quantificação. Pacientes com VHC não tratados podem ser inscritos se o VHC estiver estável e se o paciente não estiver em risco de descompensação hepática. Os pacientes que precisam receber terapia antiviral para HBV ou HCV que são fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 serão excluídos.
• Pacientes expostos a fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo (consulte o Apêndice C). O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 (consulte o Apêndice C), como cetoconazol e eritromicina, ou indutores (consulte o Apêndice C), como a erva de São João, deve ser evitado durante o tratamento do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o efeito da combinação VS-766, abemaciclibe e fulvestrant em um feto em desenvolvimento é desconhecido. A amamentação deve ser descontinuada antes da entrada no estudo.
• Pacientes com incapacidade de engolir medicamentos orais, absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou outra ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, doença de Crohn ou colite ulcerosa preexistente ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior, ou outras condições médicas problema que impactaria a absorção da medicação oral na opinião do investigador.
• Pacientes com infecção bacteriana sistêmica ativa (requerendo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo) ou infecção fúngica (requerendo tratamento antifúngico IV no momento do início do tratamento do estudo) ou síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-Cov2) infecção ≤28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes em tratamento com varfarina. Indivíduos em tratamento com varfarina devem fazer a transição para anticoagulação em vez de heparina de baixo peso molecular ou um anticoagulante oral direto antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Qualquer outra condição médica pré-existente grave e/ou não controlada (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, outras condições cardíacas, gastrointestinais, pulmonares, psiquiátricas, neurológicas ou genéticas, etc.) que, na opinião do investigador, colocariam o paciente em risco inaceitavelmente alto de toxicidade e, portanto, impedir a participação neste estudo.