VS-6766+Abema+Fulv in Met HR+/HER- BC

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet hormonreceptor-positiv (HR+), HER2-negativ metastaserende eller lokalt tilbagevendende ikke-operabel invasiv brystkræft. ER-, PR- og HER2-målinger skal udføres i henhold til institutionelle retningslinjer i en CLIA-godkendt indstilling. Afskæringsværdier for positiv/negativ farvning skal være i overensstemmelse med gældende ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer.
• Deltagerne kan have målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.
• Mænd og præ- og postmenopausale kvinder er berettigede. Løbende månedlig GNRH-agonist er påkrævet hos præmenopausale kvinder eller mandlige deltagere i mindst 4 uger før studiestart. Hvis mænd eller præmenopausale kvinder ikke har fået regelmæssig GNRH-agonist i mindst 4 uger før studiestart, vil disse patienter blive udelukket.

• Deltagerne skal have radiologiske eller objektive beviser for progression på et hvilket som helst CDK 4/6-hæmmer-holdigt regime i den metastatiske indstilling og/eller tilbagefald/progression under eller inden for 12 måneder efter afslutning af ethvert CDK4/6-hæmmer-holdigt regime i adjuverende indstilling. .

  • Det er ikke obligatorisk at have et regime, der indeholder CDK4/6-hæmmere, som den seneste behandling.

• Deltagerne skal have radiologiske eller objektive beviser for progression af fulvestrant (som et enkelt middel eller som en del af et multilægemiddelregime) i metastaserende omgivelser.

  • Det er ikke obligatorisk at have en fulvestrantholdig behandling som den seneste behandling.

• Tidligere terapi:

  • Ikke mere end to tidligere kemoterapibehandlinger i metastaserende omgivelser.
  • For både fase I- og fase II-delen af ​​dette forsøg er der ingen begrænsning på tidligere linjer med endokrin terapi i adjuverende eller metastaserende omgivelser.
• Kun for fase 2-kohorte: Villig til at gennemgå tumorbiopsier før og under behandling. Patienter er undtaget fra dette krav, hvis biopsiproceduren efter investigators opfattelse ville udgøre en væsentlig risiko. Biopsier er valgfrie i fase 1-kohorten.
• ECOG ydeevnestatus <2.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
  • blodplader ≥100.000/μl
  • hæmoglobin ≥9 g/dL (Hvis røde blodlegemer er blevet indgivet, skal hæmoglobin forblive stabilt og ≥9 g/dL uden yderligere transfusion i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesterapi).
  • total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (≤3,0 mg/dL hos patienter med kendt Gilbert syndrom og direkte bilirubin inden for normale grænser)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN.
  • Tilstrækkelig nyrefunktion med en kreatinin-clearance-hastighed på ≥ 50 ml/min som beregnet med Cockcroft-Gault-formlen.
  • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN i fravær af antikoagulering eller terapeutiske niveauer i nærvær af antikoagulering.
  • Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
  • Tilstrækkelig hjertefunktion med venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning.
  • Baseline QTc-interval < 480 ms (gennemsnit af tredobbelte aflæsninger) ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel. BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for patienter med en komplet eller ufuldstændig højre eller venstre grenblok.
• Tilstrækkelig genopretning fra toksicitet relateret til tidligere systemiske behandlinger, kirurgi eller strålebehandling til mindst grad 1 af CTCAE v 5.0. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati grad ≤ 2.
• Alder >18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​undersøgelsesmidler hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Kvinder i den fødedygtige alder, kvinder, der er gjort postmenopausale ved brug af GNRH-agonister, og mænd skal acceptere at bruge passende prævention under protokolbehandlingens varighed. Kvinder, der opfylder disse kriterier, skal bruge passende prævention i mindst 30 dage efter den sidste dosis af abemaciclib eller VS-6766 og i et år efter den sidste dosis fulvestrant. Mænd skal bruge passende prævention i 90 dage efter den sidste dosis af abemaciclib eller VS-6766 og i et år efter den sidste dosis fulvestrant. Derudover skal mænd acceptere ikke at donere sæd i hele protokolbehandlingen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af protokolbehandlingen. Den fødedygtige potentiale til dette formål er defineret som: dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret og/eller har haft menstruation inden for de seneste 12 måneder. Adekvat prævention er defineret som én yderst effektiv ikke-hormonel præventionsform eller to effektive former for ikke-hormonel prævention af deltageren og/eller partneren:

Meget effektive ikke-hormonelle præventionsmetoder, som resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt, betragtes som yderst effektive former for prævention.

Følgende ikke-hormonelle præventionsmetoder er acceptable:

• Ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil hos deltageren. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske metoder efter ægløsning) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].
• Mandlig sterilisering (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige deltagere bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner. ELLER Effektiv ikke-hormonel prævention

Alternativt kan to af følgende effektive præventionsformer bruges i stedet:

• Anbringelse af ikke-hormonal eller progesteronbelagt intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS). Der bør tages hensyn til den type enhed, der anvendes, da der er angivet højere fejlfrekvenser for visse typer, f.eks. stål- eller kobbertråd.
• Kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.
• Okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.
• Brugen af ​​barrierepræventionsmidler bør altid suppleres med brug af sæddræbende middel. Følgende skal bemærkes:
• Fejlrater indikerer, at membranen og kondomet, når de bruges alene, ikke er særlig effektive præventionsformer. Derfor giver brugen af ​​yderligere spermicider yderligere teoretisk præventionsbeskyttelse.
• Men sæddræbende midler alene er ineffektive til at forhindre graviditet, når hele ejakulatet er spildt. Derfor er sæddræbende midler ikke en barrieremetode til prævention og bør ikke bruges alene.

Det skal bemærkes, at der kræves to former for effektiv prævention. En dobbeltbarrieremetode er acceptabel, hvilket defineres som kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.

• En kvinde i den fødedygtige alder, som defineret ovenfor i afsnit 3.1.12, skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage efter C1D1. En positiv urintest skal bekræftes ved en serumtest. Det er ikke nødvendigt at udføre graviditetstest hos kvindelige deltagere, der er:

  • Alder >60 år; eller
  • Alder <60 år med intakt livmoder og amenoré i 12 på hinanden følgende måneder eller mere OG østrogen (estradiol) niveauer inden for postmenopausalt område; eller
  • Status efter bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering
• Deltageren skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med aktive hjernemetastaser eller med kendt karcinomatøs meningitis. Stabile, behandlede hjernemetastaser er tilladt (dette inkluderer deltagere, der har dokumenteret radiologisk stabilitet mindst 4 uger efter strålebehandling og ikke kræver systemiske steroider til behandling af symptomer fra CNS-metastatiske læsioner). Alle patienter med dokumenteret hjernemetastaser, der ikke opfylder ovenstående kriterier for stabil behandlet hjernemetastaser, anses for at have aktive hjernemetastaser.
• Fase I: Deltagere, der tidligere har seponeret abemaciclib på grund af toksicitet, ved enhver dosis. Fase II: Deltagere, der tidligere har ophørt med abemaciclib på grund af toksicitet, hvis denne toksicitet optrådte ved eller over RP2-dosisniveauet for abemaciclib, som er inkorporeret i fase II af dette forsøg.
• Deltagere, der tidligere har ophørt med fulvestrant på grund af toksicitet.
• Forudgående behandling med enhver MEK-hæmmer.
• Forsøgspersonen har modtaget et andet forsøgsmiddel inden for mindst 30 dage eller 5 halveringstider efter den første dosis af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst, eller er i øjeblikket tilmeldt forskning i medicinsk udstyr eller anden forskning, som af sponsoren vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse.
• Forsøgspersonen har modtaget et kemoterapimiddel eller immunterapi inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen har modtaget et endokrint eller biologisk middel inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen har gennemført stråling inden for 14 dage efter registreringen. Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling.
• Forsøgspersonen har fået foretaget en større operation inden for 14 dage efter registreringen.
• Deltagere med følgende allerede eksisterende okulær patologi er udelukket:
• Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes.
• Patient med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant okulær patologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
• Patienter med en historie med hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande.
• Anamnese med rhabdomyolyse eller neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Patienten har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående seks måneder, synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation), ukontrolleret diabetes mellitus, svær obstruktiv lungesygdom eller alvorlig kronisk lever- eller nyresygdom eller pludseligt hjertestop.
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er potentielt kvalificerede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år, og der ikke er tegn på tilbagevenden af ​​sygdommen i 1 år eller mere siden afslutningen af ​​passende behandling: livmoderhalskræft in situ og ikke-melanom cancer i huden. Patienter med andre kræftformer, der er diagnosticeret inden for de seneste 5 år, og som menes at have lav risiko for tilbagefald, bør diskuteres med den overordnede undersøgelses PI for at bestemme egnethed.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som VS-6766 (inklusive inaktive ingredienser mannitol, magnesiumstearat, HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) skaller), abemaciclib eller fulvestrant.
• Kendt historie med testning positiv for HIV med historie med en AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder, eller behov for at modtage antiretroviral kombinationsbehandling for HIV, som er stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere.
• Kendt aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (for eksempel hepatitis B overfladeantigen positiv). Screening er ikke nødvendig for tilmelding. Patienter med kronisk HBV-infektion, som opfylder kriterierne for anti-HBV-behandling, bør være i suppressiv antiviral behandling før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Patienter med en historie med HCV-infektion skal have gennemført kurativ antiviral behandling med HCV-virusmængde under kvantificeringsgrænsen. Patienter med ubehandlet HCV kan tilmeldes, hvis HCV er stabil, og hvis patienten ikke er i risiko for leverdekompensation. Patienter, der skal modtage antiviral behandling for HBV eller HCV, som er stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere, vil blive udelukket.
• Patienter, der er udsat for stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler (se appendiks C). Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (se appendiks C), såsom ketoconazol og erythromycin, eller inducere (se appendiks C), såsom perikon, bør undgås under undersøgelsesbehandlingen.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi effekten af ​​kombination VS-766, abemaciclib og fulvestrant på et foster under udvikling er ukendt. Amning bør afbrydes før påbegyndelse af undersøgelsen.
• Patienter med manglende evne til at sluge oral medicin, nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller anden større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré, eller anden medicinsk diarré, problem, der ville påvirke absorptionen af ​​oral medicin efter investigatorens mening.
• Patienter med aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), eller svampeinfektion (kræver iv antifungal behandling på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), eller alvorligt akut respiratorisk syndrom fra coronavirus 2 (SARS-Cov2) infektion ≤28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Patienter i behandling med warfarin. Personer i behandling med warfarin skal overgå til antikoagulering i stedet med lavmolekylært heparin eller et direkte oralt antikoagulant før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Enhver anden alvorlig og/eller ukontrolleret allerede eksisterende medicinsk tilstand (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, andre hjerte-, gastrointestinale, pulmonale, psykiatriske, neurologiske eller genetiske tilstande osv.), som efter investigatorens mening ville sætte patienten i en uacceptabel høj risiko for toksicitet og derfor udelukker deltagelse i denne undersøgelse.