转移性结直肠癌的电穿孔和免疫治疗 (ELI)

纳入标准：

1. 签署知情同意书
2. 年龄≥18岁
3. 经组织学证实的 IV 期、不可切除的 pMMR 结直肠癌
4. 原发性恶性肿瘤位于左侧（脾曲癌和脾曲远端区域的癌症，包括直肠）
5. 原发肿瘤被描述为在内镜下可到达
6. 必须存在至少两个转移性肿瘤。 一种转移性肿瘤，研究者认为适合 IRE，以及至少一种不会进行 IRE 的其他转移性肿瘤。 两个病灶都必须易于活检

7. 先前的化疗 a), 或 b):

   1. 难以接受、不能耐受或拒绝标准化疗方案的患者，包括 5-FU、伊立替康、奥沙利铂、贝伐珠单抗和 EGFR 抑制剂，例如 帕尼单抗/西妥昔单抗（如果是 RAS/RAF 野生型）
   2. 患有有利生物学疾病的患者，其特征是

   一世。非进展性疾病在前一线化疗最后一次给药后≥ 6 个月或自转移性疾病诊断后≥ 18 个月

1. 如果 RAS/RAF 野生型，则此类患者必须接触过 EGFR 抑制剂

8.预期寿命大于3个月

9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1

10. 足够的骨髓功能：

一种。血红蛋白 ≥ 5.6 mmol/L 或 ≥ 9 g/dL，b。 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L c. 血小板计数≥75×109/L

11、肾功能充足：

一种。 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 60 mL/min 或肌酐 ≤1.5 X 正常上限 (ULN)

12.足够的肝功能：

一种。总胆红素 ≤ 1.5 × ULN b. 丙氨酸转氨酶 (ALT)：≤2.5 X ULN 或对于有肝转移的受试者≤5 X ULN c. 天冬氨酸转氨酶 (AST)：≤2.5 X ULN 或对于有肝转移的受试者≤5 X ULN d。 白蛋白：>25 克/升

13、充分的凝血功能：

一种。国际标准化比值 (INR) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要凝血酶原时间 (PT) 或部分凝血酶原时间 (PTT) 在抗凝血剂预期使用的治疗范围内 b. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

14. 遵循有关生育、怀孕或哺乳的条件：

1. 具有生殖潜力的女性和男性参与者（定义参见附录 16.1）必须同意在接受 pembrolizumab 期间和最后一次给药后 120 天内分别避免怀孕或使伴侣怀孕
2. 具有生殖潜力的参与者必须使用（或让其伴侣使用）可接受的避孕方法，如附录 16.1 中所述，在异性性活动期间，同时接受 pembrolizumab 和最后一次剂量后的 120 天内
3. 具有生殖潜力的女性 (WORP) 必须在接受首剂帕博利珠单抗前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。
4. 妇女不得哺乳。

排除标准：

1. 先前使用免疫检查点抑制剂治疗（例如，抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 药物或抗 CTLA-4 药物）
2. 与研究药物同时治疗
3. 在进入研究前的最后两周内接受过放射治疗或大手术

4. 研究者认为可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，损害受试者接受方案治疗的能力，或干扰研究结果的解释的任何严重或不受控制的医学障碍，例如

   1. 无法纠正的凝血障碍。
   2. 高度发炎的胃肠道组织溃疡和出血
   3. 间质性肺病或活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据
   4. 有已知的精神或药物滥用障碍会干扰与研究要求的合作
5. 如果患者患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病（替代疗法的甲状腺炎和 I 型糖尿病除外），则应将其排除在外。
6. 如果患者有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）、活动性慢性、急性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA）的已知病史，则应将其排除在外。
7. 如果患者的病症需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，则应将其排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。

8. 过敏和药物不良反应：

   一世。研究药物成分的过敏史 ii. 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史

9. 如果患者有活动性脑转移或软脑膜转移，则他们被排除在外。 如果转移已经过治疗并且在治疗完成后和纳武利尤单抗首次给药前 28 天内没有磁共振成像 (MRI) 进展[最低限度为 4 周或更长时间]，则患有脑转移的受试者符合资格. 在研究药物给药前至少两周内，也必须不需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松当量）

10. IRE 的绝对禁忌症：

    1. 植入式起搏器或 ICD 装置。
    2. 癫痫史
    3. 心脏（室性）心律失常史
    4. 近期心肌梗塞
    5. 充血性心力衰竭（>NYHA 2 级）
    6. 无法控制的高血压

11. IRE 的相对禁忌症：

    1. 心房颤动
    2. 肝总动脉和门静脉主干分支合并重度狭窄