Elektroporation og immunterapi ved metastatisk kolorektal cancer (ELI)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke
2. Alder ≥ 18 år
3. Histologisk bekræftet stadium IV, ikke-operabel pMMR kolorektal cancer
4. Den primære maligne tumor er venstresidet (kræft i miltbøjningen og kræft i områder distalt for miltbøjningen, inklusive endetarmen)
5. Den primære tumor beskrives som tilgængelig ved indeksendoskopi
6. Der skal være mindst to metastatiske tumorer til stede. Én metastatisk tumor, som efter forskernes mening er modtagelig for IRE, og mindst én yderligere metastatisk tumor, der ikke vil gennemgå IRE. Begge læsioner skal være tilgængelige for biopsi

7. Tidligere kemoterapi a) eller b):

   1. Patienter, der er refraktære over for, uacceptable over for eller nægter standard kemoterapimuligheder, herunder 5-FU, irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab og EGFR-hæmmere, f.eks. panitumumab/cetuximab (hvis RAS/RAF vildtype)
   2. Patienter med gunstig biologisk sygdom, karakteriseret ved

   jeg. Ikke-progressiv sygdom ≥ 6 måneder efter sidste administration af tidligere 1. linje kemoterapi eller ≥ 18 måneder siden diagnosticering af metastatisk sygdom

1. Patienter i denne kategori skal have været udsat for en EGFR-hæmmer, hvis RAS/RAF vildtype

8. Forventet levetid større end 3 måneder

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

en. Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol/L eller ≥ 9 g/dL, b. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L c. Blodpladeantal ≥ 75 × 109/L

11. Tilstrækkelig nyrefunktion:

en. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 60 mL/min eller kreatinin ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN)

12. Tilstrækkelig leverfunktion:

en. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN b. Alaninaminotransferase (ALT): ≤2,5 X ULN eller ≤5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser c. Aspartataminotransferase (AST): ≤2,5 X ULN eller ≤5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser d. Albumin: >25 g/L

13. Tilstrækkelig koagulationsfunktion:

en. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe protrombintid (PT) eller partiel protrombintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

14. Følg betingelserne vedrørende fertilitet, graviditet eller amning:

1. Kvindelige og mandlige deltagere med reproduktionspotentiale (for definition se bilag 16.1) skal acceptere at undgå at blive henholdsvis gravide eller imprægnere en partner, mens de får pembrolizumab og i 120 dage efter den sidste dosis
2. Deltagere med reproduktionspotentiale skal bruge (eller have deres partner til at bruge) en acceptabel præventionsmetode, som beskrevet i bilag 16.1, under heteroseksuel aktivitet, mens de får pembrolizumab og i 120 dage efter den sidste dosis
3. Kvinder med reproduktionspotentiale (WORP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 72 timer før de får den første dosis pembrolizumab.
4. Kvinder må ikke amme.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en immun checkpoint-hæmmer (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2-middel eller anti-CTLA-4-middel)
2. Samtidig behandling med et forsøgslægemiddel
3. Strålebehandling eller større operation inden for de sidste to uger før indtræden i undersøgelsen

4. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, svække forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, f.eks.

   1. Ukorrigerbar koagulationsforstyrrelse.
   2. Meget betændt mave-tarmvæv, som er sår og bløder
   3. Kendt historie med eller tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
   4. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen
5. Patienter bør udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom (undtagen thyroiditis med substitutionsterapi og type I diabetes mellitus).
6. Patienter bør udelukkes, hvis de har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), aktiv kronisk, akut hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er der påvist HCV RNA).
7. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

8. Allergier og bivirkninger:

   jeg. Anamnese med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter ii. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof

9. Patienter udelukkes, hvis de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Forsøgspersoner med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i [laveste minimum er fire uger eller mere] efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis nivolumab. . Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst to uger før indgivelse af studielægemiddel

10. Absolutte kontraindikationer for IRE:

    1. Implanteret pacemaker eller ICD-enhed.
    2. Epilepsis historie
    3. Anamnese med hjertearytmi (ventrikulær).
    4. Nylig myokardieinfarkt
    5. Kongestiv hjertesvigt (>NYHA klasse 2)
    6. Ukontrollabel hypertension

11. Relative kontraindikationer for IRE:

    1. Atrieflimren
    2. Kombineret alvorlig stenose af den fælles leverarterie og hovedportvenegren